Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đặc điểm dược lý của JTE-052: một chất ức chế JAK mạnh mẽ mới làm giảm nhiều đáp ứng viêm trong ống nghiệm và trong cơ thể sống
Tóm tắt
Để đánh giá các đặc tính dược lý của JTE-052, một chất ức chế Janus kinase (JAK) mới. Hoạt tính ức chế JAK của JTE-052 đã được đánh giá bằng cách sử dụng các enzyme người tái tổ hợp. Các tác động ức chế lên các con đường tín hiệu cytokine đã được đánh giá bằng cách sử dụng các tế bào viêm người chính. Hiệu lực và độ mạnh của JTE-052 trong cơ thể sống đã được kiểm tra trong mô hình sản xuất interferon (IFN)-γ được gây ra bởi interleukin (IL)-2 ở chuột và mô hình viêm khớp do collagen ở chuột. JTE-052 ức chế các enzyme JAK1, JAK2, JAK3 và tyrosine kinase (Tyk)2 theo một cách cạnh tranh với adenosine triphosphate (ATP) và ức chế tín hiệu cytokine được phát động bởi IL-2, IL-6, IL-23, yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu/trung gian đại thực bào và IFN-α. JTE-052 ức chế sự hoạt hóa của các tế bào viêm, chẳng hạn như tế bào T, tế bào B, đại thực bào và tế bào mast, trong ống nghiệm. Việc sử dụng JTE-052 qua đường miệng dẫn đến sự ức chế mạnh mẽ sản xuất IFN-γ do IL-2 gây ra ở chuột với giá trị ED50 là 0,24 mg/kg, mạnh hơn so với tofacitinib (ED50 = 1,1 mg/kg). Trong mô hình viêm khớp do collagen, JTE-052 đã cải thiện tình trạng viêm khớp và phá hủy khớp ngay cả trong các liệu pháp điều trị mà methotrexate không hiệu quả. Các kết quả hiện tại cho thấy JTE-052 là một chất ức chế JAK mạnh mẽ và đại diện cho một ứng cử viên thuốc chống viêm để ức chế nhiều loại viêm khác nhau.
Từ khóa
#JTE-052 #ức chế JAK #cytokine #viêm khớp #thuốc chống viêmTài liệu tham khảo
Boulay JL, O’Shea JJ, Paul WE. Molecular phylogeny within type I cytokines and their cognate receptors. Immunity. 2003;19:159–63.
Yamaoka K, Saharinen P, Pesu M, Holt VE 3rd, Silvennoinen O, O’Shea JJ. The Janus kinases (Jaks). Genome Biol. 2004;5:253.
O’Shea JJ, Plenge R. JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease. Immunity. 2012;36:542–50.
Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, Gallant P, Atteridge CE, Campbell BT, et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2008;26:127–32.
Tanaka Y, Suzuki M, Nakamura H, Toyoizumi S, Zwillich SH, Tofacitinib Study Investigators. Phase II study of tofacitinib (CP-690,550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:1150–8.
Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, Lee EB, Kanik KS, Sadis S, et al. Phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 2012;64:617–29.
Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, Vranic I, Su C, Rousell S, Study A3921063 Investigators, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med. 2012;367:616–24.
Boy MG, Wang C, Wilkinson BE, Chow VF, Clucas AT, Krueger JG, et al. Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients with psoriasis. J Invest Dermatol. 2009;129:2299–302.
Vincenti F, Tedesco Silva H, Busque S, O’Connell P, Friedewald J, Cibrik D, et al. Randomized phase 2b trial of tofacitinib (CP-690,550) in de novo kidney transplant patients: efficacy, renal function and safety at 1 year. Am J Transplant. 2012;12:2446–56.
Meyer DM, Jesson MI, Li X, Elrick MM, Funckes-Shippy CL, Warner JD, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm (Lond). 2010;7:41.
Changelian PS, Flanagan ME, Ball DJ, Kent CR, Magnuson KS, Martin WH, et al. Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor. Science. 2003;302:875–8.
Maeshima K, Yamaoka K, Kubo S, Nakano K, Iwata S, Saito K, et al. The JAK inhibitor tofacitinib regulates synovitis through inhibition of interferon-γ and interleukin-17 production by human CD4+ T cells. Arthritis Rheum. 2012;64:1790–8.
Cohen S, Radominski SC, Gomez-Reino JJ, Wang L, Krishnaswami S, Wood SP, et al. Analysis of infections and all-cause mortality in Phase II, III and long-term extension studies of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2014.
Dinh M, Grunberger D, Ho H, Tsing SY, Shaw D, Lee S, et al. Activation mechanism and steady state kinetics of Bruton’s tyrosine kinase. J Biol Chem. 2007;282:8768–76.
Sasakawa T, Sasakawa Y, Ohkubo Y, Mutoh S. FK506 ameliorates spontaneous locomotor activity in collagen-induced arthritis: implication of distinct effect from suppression of inflammation. Int Immunopharmacol. 2005;5:503–10.
Konforte D, Simard N, Paige CJ. IL-21: an executor of B cell fate. J Immunol. 2009;182:1781–7.
Cornish AL, Campbell IK, McKenzie BS, Chatfield S, Wicks IP. G-CSF and GM-CSF as therapeutic targets in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2009;5:554–9.
Toru H, Pawankar R, Ra C, Yata J, Nakahata T. Human mast cells produce IL-13 by high-affinity IgE receptor cross-linking: enhanced IL-13 production by IL-4-primed human mast cells. J Allergy Clin Immunol. 1998;102:491–502.
Swinney DC. Biochemical mechanisms of New Molecular Entities (NMEs) approved by United States FDA during 2001–2004: mechanisms leading to optimal efficacy and safety. Curr Top Med Chem. 2006;6:461–78.
Quintás-Cardama A, Vaddi K, Liu P, Manshouri T, Li J, Scherle PA, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010;115:3109–17.
Nielsen CH, Albertsen L, Bendtzen K, Baslund B. Methotrexate induces poly(ADP-ribose) polymerase-dependent, caspase 3-independent apoptosis in subsets of proliferating CD4+ T cells. Clin Exp Immunol. 2007;148:288–95.