Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các yêu cầu về dược động học cho việc nhắm mục tiêu thành công đối với thuốc
Tóm tắt
Thuốc nhắm mục tiêu có thể được định nghĩa là các loại thuốc mà các đặc điểm của phân tử, ngoài những yêu cầu cần thiết cho sự tương tác với thụ thể, giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ nồng độ của hoạt chất tại vị trí tác động so với vị trí mà các tác dụng không mong muốn xảy ra. Các yêu cầu này cho việc nhắm mục tiêu thành công của các loại thuốc được dùng hệ thống có thể được xác định bằng mô hình hóa dược động học. Các yêu cầu phụ thuộc vào cơ chế nhắm mục tiêu và liệu việc nhắm mục tiêu có đạt được cho liệu pháp liên tục hay cho điều trị cấp tính. Đối với liệu pháp liên tục (kéo dài vài ngày), thành công của việc nhắm mục tiêu bằng một prodrug được hoạt hóa tại chỗ và có dược động học tuyến tính tỉ lệ thuận với quá trình thải trừ thuốc hoạt tính khỏi cơ thể và tỉ lệ nghịch với hằng số tốc độ thải ra khỏi vị trí tác động và thể tích mô. Mối quan hệ này có thể được lập bản đồ đồ họa và các giá trị tiêu biểu cho những tham số này được xem xét để xác định các tình huống mà việc nhắm mục tiêu có thể thành công. Prodrug cũng phải có các đặc tính dẫn đến nồng độ thuốc đủ để hình thành tại vị trí tác động. Các đặc tính này cũng có thể được mô tả thông qua các mối quan hệ tỉ lệ đơn giản và các điều kiện cho thành công được minh họa qua đồ họa. Các lưu ý về động học cũng rất quan trọng cho việc nhắm mục tiêu. Đối với liệu pháp liên tục, mong muốn rằng nồng độ thuốc ổn định nên được đạt được nhanh chóng. Điều này tốt nhất được thực hiện bằng cách sử dụng các phân tử mà nhanh chóng trao đổi giữa các khoang trong cơ thể và có độ gắn kết mô thấp. Đối với liệu pháp cấp tính, các quy tắc cho việc nhắm mục tiêu có thể khá khác nhau và một ví dụ được đưa ra cho thấy rằng sự gắn kết có thể chịu trách nhiệm cho một hình thức nhắm mục tiêu. Các kết quả nhấn mạnh sự cần thiết phải xem xét cẩn thận các đặc tính của hệ thống nhắm mục tiêu, xem xét vận chuyển, gắn kết và thải trừ của cả prodrug và thuốc. Các chi tiết cụ thể của bệnh lý cũng rất quan trọng cả về các đặc tính của mô tại chỗ và thời gian mong muốn cho tác động của thuốc.
Từ khóa
#Thuốc nhắm mục tiêu #dược động học #mô hình hóa dược động học #prodrug #điều trị cấp tính #liệu pháp liên tụcTài liệu tham khảo
Bundgaard H. Drug targeting: Prodrugs. In: Breimer DD, Speiser P, eds. Topics in pharmaceutical sciences. Amsterdam: Elsevier, 1983; 329–43.
Stella VJ. Prodrugs and site-specific drug delivery. J Med Chem 1980; 23: 1275–82.
Stella VJ, Himmelstein KJ. Prodrugs: A chemical approach to targeted drug delivery. In: Borchardt RT, Repta AJ, Stella VJ, eds. Directed drug delivery. Clifton: The Humana Press, 1985; 274–67.
Stella VJ, Himmelstein KJ. Site-specific drug delivery via prodrugs. In: Bundgaard H, ed. Design of prodrugs. Amsterdam: Elsevier, 1985; 177–98.
Smits JFM, Thijsen HHW. Spatial control of drug action: Theoretical considerations on the pharmacokinetics of target-aimed drug delivery. In: Struyker-Boudier HAY, ed. Rate controlled drug administration and action. Boca Raton: CRC, 1986; 84–114.
Levy G. Targeted drug delivery—Some pharmacokinetic considerations. Pharm Res 1987; 4: 3–4.
Daemen MJAP, Smits JFM, Thijsen HHW, Struyker-Boudier HAJ. Pharmacokinetic considerations in target-organ directed drug delivery. TIPS 1988; 9: 138–41.
Boddy A, Aarons L, Petrak K. Efficiency of drug targeting: Steady state considerations using a three-compartment model. Pharm Res 1988; 6: 367–72.
Stella VJ. Prodrugs and site-specific drug delivery. In: Kato R, Estabrook RW, Cayen, MN, eds. Xenobiotic metabolism and distribution. London: Taylor and Francis, 1989; 109–16.
Himmelstein KM, Lutz RJ. A review of applications of physiological based pharmacokinetic modeling. J Pharmacokin Biopharm 1979; 7: 127–44.
Dedrick RL, Forrester DD, Cannon JN, Dareer SME, Mellett LB. Pharmacokinetics of 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine (ARA-C) deamination in several species. Biochem Pharmacol 1973; 22: 2405–17.
Taylor AE, Granger DN. Exchange of macromolecules across the microcirculation. In: Hamilton WF, ed. Handbook of physiology—The cardiovascular system. Washington: American Physiological Society, 1984; IV: 467–520.
Yoffey TF, Courtice FC. Lymphatics, lymph and the lymphoid complex. London: Academic press, 1970.
Benet LZ, Sheiner LB. Design and optimization of dosage regimens: Pharmacokinetic data. In: Gilman AG, Goodman AS, Rail TN, Murad F. eds. Goodman and Gilman's experimental basis of therapeutics. New York Macmillan publishing company, 1985; 7th edn., 1663–733.
Fyfe JA, Keller PM, Furman PA, Miller RL. Thymidine kinase from herpes simplex virus phosphgorylates the new antiviral compound 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. J Biol Chem 1978; 253: 8721–7.