Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tối ưu hóa thiết kế dược động học ở trẻ em và ước lượng các tham số trưởng thành: ví dụ về cytochrome P450 3A4
Tóm tắt
Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định liệu việc tối ưu hóa thiết kế nghiên cứu theo độ tuổi và thời gian lấy mẫu cho một loại thuốc được thải trừ hoàn toàn qua cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) có cho phép chúng tôi ước lượng chính xác các tham số dược động học trong suốt thời gian trẻ em, đồng thời tính đến sự thay đổi liên quan đến độ tuổi và cân nặng. Một mô hình đồng phần tuyến tính với sự hấp thụ bậc nhất đã được sử dụng liên tiếp với ba mô hình lỗi dư khác nhau và các tham số dược động học đã được công bố trước đó (các 'giá trị thực'). Các độ tuổi tối ưu được thiết lập bằng phương pháp D-tối ưu hóa sử dụng hàm trưởng thành CYP3A4 để tạo ra "cơ sở dữ liệu nhân khẩu học tối ưu hóa". Thời gian sau liều cho mỗi độ tuổi đã được chọn trước đó được xác định bằng D-tối ưu hóa sử dụng mô hình dược động học để tạo ra "cơ sở dữ liệu lấy mẫu thưa tối ưu hóa". Chúng tôi đã mô phỏng nồng độ bằng cách áp dụng mô hình dược động học quần thể vào các cơ sở dữ liệu lấy mẫu thưa tối ưu hóa để tạo ra các cơ sở dữ liệu nồng độ tối ưu hóa. Các cơ sở dữ liệu sau đó được mô hình hóa để ước lượng các tham số dược động học quần thể. Chúng tôi đã so sánh các giá trị tham số thực và ước lượng. Thiết kế tối ưu đã được thiết lập gồm bốn nhóm tuổi: 0.008 tuổi (tức khoảng 3 ngày), 0.192 tuổi (tức khoảng 2 tháng), 1.325 tuổi, và người lớn, với số lượng chủ thể trong mỗi nhóm tương đương và ba hoặc bốn mẫu mỗi chủ thể, theo mô hình lỗi. Các tham số dược động học quần thể mà chúng tôi ước lượng với thiết kế này là chính xác và không thiên lệch (lỗi bình phương gốc [RMSE] và lỗi dự đoán trung bình [MPE] thấp hơn 11% cho thanh thải và thể tích phân bố và thấp hơn 18% cho ka), trong khi các tham số trưởng thành là không thiên lệch nhưng kém chính xác hơn (MPE < 6% và RMSE < 37%). Dựa trên kết quả của chúng tôi, việc xem xét sự phát triển và trưởng thành một cách tiên nghiệm trong một nghiên cứu dược động học thiếu niên về lý thuyết là khả thi. Tuy nhiên, nó yêu cầu độ tuổi rất sớm được đưa vào các nghiên cứu, điều này có thể tạo ra trở ngại cho việc sử dụng phương pháp tiếp cận này. Các hiệu ứng qua gan lần đầu, các con đường thải trừ thay thế, và các con đường thải trừ kết hợp cũng cần được nghiên cứu.
Từ khóa
#tối ưu hóa dược động học #trẻ em #tham số trưởng thành #cytochrome P450 3A4 #nghiên cứu dược động học quần thểTài liệu tham khảo
Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE (2003) Developmental pharmacology-drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 349:1157–1167
Chalkiadis GA, Anderson BJ (2006) Age and size are the major covariates for prediction of levobupivacaine clearance in children. Paediatr Anaesth 16:275–282
Bjorkman S (2006) Prediction of cytochrome p450-mediated hepatic drug clearance in neonates, infants and children : how accurate are available scaling methods? Clin Pharmacokinet 45:1–11
Edginton AN, Schmitt W, Willmann S (2006) Development and evaluation of a generic physiologically based pharmacokinetic model for children. Clin Pharmacokinet 45:1013–1034
Edginton AN, Schmitt W, Voith B, Willmann S (2006) A mechanistic approach for the scaling of clearance in children. Clin Pharmacokinet 45:683–704
Anderson BJ, Holford NH (2008) Mechanism-based concepts of size and maturity in pharmacokinetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol 48:303–332
Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Tucker GT (2006) Prediction of the clearance of eleven drugs and associated variability in neonates, infants and children. Clin Pharmacokinet 45:931–956
EMEA (2006) Guideline on the role of pharmacokinetics in the development of medicinal products in the paediatric population. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003066.pdf
Tod M, Jullien V, Pons G (2008) Facilitation of drug evaluation in children by population methods and modelling. Clin Pharmacokinet 47:231–243
Anderson BJ, Allegaert K, Holford NH (2006) Population clinical pharmacology of children: modelling covariate effects. Eur J Pediatr 165:819–829
Gueorguieva I, Ogungbenro K, Graham G, Glatt S, Aarons L (2007) A program for individual and population optimal design for univariate and multivariate response pharmacokinetic–pharmacodynamic models. Comput Methods Programs Biomed 86:51–61
Hennig S, Waterhouse TH, Bell SC et al (2007) A d-optimal designed population pharmacokinetic study of oral itraconazole in adult cystic fibrosis patients. Br J Clin Pharmacol 63:438–450
Bazzoli C, Retout S, Comets E and Mentré F (2008) INSERM U, Université Paris 7, Paris, France. PFIM 3.0. Available at: http://www.pfim.biostat.fr/Read_me_PFIM3.0.pdf
Bazzoli C, Retout S, Mentré F (2009) Design evaluation and optimisation in multiple response nonlinear mixed effect models: PFIM 3.0. Comput Methods Programs Biomed 98(1):55–65
Mentre F, Mallet A, Baccar D (1997) Optimal design in random-effects regression models. Biometrika 84:429–442
Retout S, Comets E, Samson A, Mentre F (2007) Design in nonlinear mixed effects models: optimization using the Fedorov-Wynn algorithm and power of the Wald test for binary covariates. Stat Med 26:5162–5179
Retout S, Mentre F (2003) Optimization of individual and population designs using Splus J Pharmacokinet Pharmacodyn 30:417–443
Langlois S, Kreeft JH, Chouinard G, Ross-Chouinard A, East S, Ogilvie RI (1987) Midazolam: kinetics and effects on memory, sensorium, and haemodynamics. Br J Clin Pharmacol 23:273–278
Pentikainen PJ, Valisalmi L, Himberg JJ, Crevoisier C (1989) Pharmacokinetics of midazolam following intravenous and oral administration in patients with chronic liver disease and in healthy subjects. J Clin Pharmacol 29:272–277
Sjovall S, Kanto J, Himberg JJ, Hovi-Viander M, Salo M (1983) CSF penetration and pharmacokinetics of midazolam. Eur J Clin Pharmacol 25:247–251
Chhun S, Jullien V, Rey E, Dulac O, Chiron C, Pons G (2009) Population pharmacokinetics of levetiracetam and dosing recommendation in children with epilepsy. Epilepsia 50:1150–1157
Kerbusch T, Wahlby U, Milligan PA, Karlsson MO (2003) Population pharmacokinetic modelling of darifenacin and its hydroxylated metabolite using pooled data, incorporating saturable first-pass metabolism, CYP2D6 genotype and formulation-dependent bioavailability. Br J Clin Pharmacol 56:639–652
Peeters MY, Prins SA, Knibbe CA et al (2006) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam and metabolites in nonventilated infants after craniofacial surgery. Anesthesiology 105:1135–1146
Mulla H, McCormack P, Lawson G, Firmin RK, Upton DR (2003) Pharmacokinetics of midazolam in neonates undergoing extracorporeal membrane oxygenation. Anesthesiology 99:275–282
Beal SL and Sheiner LB, (eds) (1991) NONMEM user’s guide, University of California at San Francisco, NONMEM Pproject Group, San Francisco
Sheiner LB, Beal SL (1981) Some suggestions for measuring predictive performance. J Pharmacokinet Biopharm 9:503–512
Brendel K, Dartois C, Comets E et al (2007) Are population pharmacokinetic and/or pharmacodynamic models adequately evaluated? A survey of the literature from 2002 to 2004. Clin Pharmacokinet 46:221–234
Green B, Duffull SB (2003) Prospective evaluation of a D-optimal designed population pharmacokinetic study. J Pharmacokinet Pharmacodyn 30:145–161
van Rossum LK, Mathot RA, Cransberg K, Vulto AG (2003) Optimal sampling strategies to assess inulin clearance in children by the inulin single-injection method. Clin Chem 49:1170–1179
Turner PK, Iacono LC, Panetta JC et al (2006) Development and validation of limited sampling models for topotecan lactone pharmacokinetic studies in children. Cancer Chemother Pharmacol 57:475–482
Anderson BJ, Allegaert K, Van den Anker JN, Cossey V, Holford NH (2007) Vancomycin pharmacokinetics in preterm neonates and the prediction of adult clearance. Br J Clin Pharmacol 63:75–84
Tod M, Lokiec F, Bidault R, De Bony F, Petitjean O, Aujard Y (2001) Pharmacokinetics of oral acyclovir in neonates and in infants: a population analysis. Antimicrob Agents Chemother 45:150–157
Gorski JC, Hall SD, Jones DR, VandenBranden M, Wrighton SA (1994) Regioselective biotransformation of midazolam by members of the human cytochrome P450 3A (CYP3A) subfamily. Biochem Pharmacol 47:1643–1653
Eap CB, Buclin T, Hustert E et al (2004) Pharmacokinetics of midazolam in CYP3A4- and CYP3A5-genotyped subjects. Eur J Clin Pharmacol 60:231–236
Lepper ER, Baker SD, Permenter M et al (2005) Effect of common CYP3A4 and CYP3A5 variants on the pharmacokinetics of the cytochrome P450 3A phenotyping probe midazolam in cancer patients. Clin Cancer Res 11:7398–7404
Chenel M, Bouzom F, Aarons L, Ogungbenro K (2008) Drug–drug interaction predictions with PBPK models and optimal multiresponse sampling time designs: application to midazolam and a phase I compound. Part 1: comparison of uniresponse and multiresponse designs using PopDes J Pharmacokinet Pharmacodyn 35:635–659
Hyland R, Osborne T, Payne A et al (2009) In vitro and in vivo glucuronidation of midazolam in humans. Br J Clin Pharmacol 67:445–454