Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Quang phổ alen của bệnh do các con đường gây ra trong sự hiện diện của các hiệu ứng di truyền mạnh
Tóm tắt
Các bệnh phức tạp thường được mô hình hóa theo một mô hình cộng gộp mà không xem xét cả tương tác trong locus lẫn giữa các locus, trong khi đó, có rất nhiều báo cáo về các cấu trúc sinh học không cộng gộp, nổi bật với nhiều con đường chuyển hóa và tín hiệu. Sử dụng các mô phỏng quần thể tiến bộ quy mô lớn, chúng tôi đã khám phá ảnh hưởng của ba mô hình con đường cơ bản lên mối quan hệ giữa các tham số dịch tễ, bao gồm tỷ lệ mắc bệnh, nguy cơ tương đối, nguy cơ tái phát trong anh chị em cũng như số lượng biến thể nguyên nhân và tần suất alen. Chúng tôi đã phát hiện ra rằng một số nhưng không phải tất cả các mô hình con đường có thể làm thay đổi các mối quan hệ giữa các tham số này so với mô hình ngưỡng trách nhiệm cộng gộp cổ điển. Những sai lệch mạnh nhất được quan sát thấy với các mô hình tuyến tính, kiểu thác nước, tạo thành một phần không thể thiếu của nhiều con đường đã được báo cáo. Chúng tôi cũng đã mô hình hóa bệnh tiểu đường khởi phát ở thanh thiếu niên (MODY) như một sự kết hợp của các mô hình con đường cơ bản khác nhau và quan sát thấy sự đồng thuận tốt trong các giá trị tham số dịch tễ giữa dữ liệu mô phỏng của chúng tôi dưới mô hình này và những gì đã được báo cáo trong tài liệu. Với bản chất rộng rãi của các con đường, bao gồm cả những con đường trong nguyên nhân của bệnh ở người, kết quả của chúng tôi nhấn mạnh lại sự cần thiết của việc mô hình hóa tương tác không cộng gộp của các biến thể di truyền để trở thành một phương pháp tiêu chuẩn bổ sung trong việc phân tích dữ liệu di truyền ở người.
Từ khóa
#bệnh phức tạp #mô hình cộng gộp #con đường sinh học #mô phỏng quần thể #biến thể nguyên nhân #tần suất alenTài liệu tham khảo
Agarwala V, Flannick J, Sunyaev S, Altshuler D (2013) Evaluating empirical bounds on complex disease genetic architecture. Nat Genet 45:1418–1427. https://doi.org/10.1038/ng.2804
Boyko AR, Williamson SH, Indap AR, Degenhardt JD, Hernandez RD, Lohmueller KE, Adams MD, Schmidt S, Sninsky JJ, Sunyaev SR, White TJ, Nielsen R, Clark AG, Bustamante CD (2008) Assessing the evolutionary impact of amino acid mutations in the human genome. PLoS Genet 4:e1000083. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000083
Craddock N, Khodel V, Van Eerdewegh P, Reich T (1995) Mathematical limits of multilocus models: the genetic transmission of bipolar disorder. Am J Hum Genet 57:690–702
Dempster ER, Lerner IM (1950) Heritability of threshold characters. Genetics 35:212–236
Eide SA, Raeder H, Johansson S, Midthjell K, Sovik O, Njolstad PR, Molven A (2008) Prevalence of HNF1A (MODY3) mutations in a Norwegian population (the HUNT2 study). Diabet Med 25:775–781. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2008.02459.x
Estalella I, Rica I, Perez de Nanclares G, Bilbao JR, Vazquez JA, San Pedro JI, Busturia MA, Castano L (2007) Mutations in GCK and HNF-1alpha explain the majority of cases with clinical diagnosis of MODY in Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 67:538–546. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2007.02921.x
Eyre-Walker A (2010) Evolution in health and medicine Sackler colloquium: genetic architecture of a complex trait and its implications for fitness and genome-wide association studies. Proc Natl Acad Sci USA 107(Suppl 1):1752–1756. https://doi.org/10.1073/pnas.0906182107
Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS (2001) Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med 345:971–980. https://doi.org/10.1056/NEJMra002168
Falconer DS (1965) Inheritance of liability to certain diseases estimated from incidence among relatives. Ann Hum Genet 29:51. https://doi.org/10.1111/j.1469-1809.1965.tb00500.x
Frayling TM, Evans JC, Bulman MP, Pearson E, Allen L, Owen K, Bingham C, Hannemann M, Shepherd M, Ellard S, Hattersley AT (2001) Beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors. Diabetes 50(Suppl 1):S94–S100
Freytag S, Manitz J, Schlather M, Kneib T, Amos CI, Risch A, Chang-Claude J, Heinrich J, Bickeboller H (2013) A network-based kernel machine test for the identification of risk pathways in genome-wide association studies. Hum Hered 76:64–75. https://doi.org/10.1159/000357567
Gravel S, Henn BM, Gutenkunst RN, Indap AR, Marth GT, Clark AG, Yu F, Gibbs RA, Bustamante CD (2011) Demographic history and rare allele sharing among human populations. Proc Natl Acad Sci USA 108:11983–11988. https://doi.org/10.1073/pnas.1019276108
Hill WG, Goddard ME, Visscher PM (2008) Data and theory point to mainly additive genetic variance for complex traits. PLoS Genet 4:e1000008. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000008
Hoh J, Ott J (2003) Mathematical multi-locus approaches to localizing complex human trait genes. Nat Rev Genet 4:701–709. https://doi.org/10.1038/nrg1155
Huber W, Carey VJ, Long L, Falcon S, Gentleman R (2007) Graphs in molecular biology. BMC Bioinformatics 8(Suppl 6):S8. https://doi.org/10.1186/1471-2105-8-S6-S8
Jekel JF, Katz DL, Elmore JG, Wild D (2007) Epidemiology, biostatistics and preventive medicine, 3 edn. Elsevier Health Sciences
Kim SH (2015) Maturity-onset diabetes of the young: what do clinicians need to know? Diabetes Metab J 39:468–477. https://doi.org/10.4093/dmj.2015.39.6.468
Kryukov GV, Shpunt A, Stamatoyannopoulos JA, Sunyaev SR (2009) Power of deep, all-exon resequencing for discovery of human trait genes. Proc Natl Acad Sci USA 106:3871–3876. https://doi.org/10.1073/pnas.0812824106
Liu DJ, Leal SM (2010) A novel adaptive method for the analysis of next-generation sequencing data to detect complex trait associations with rare variants due to gene main effects and interactions. PLoS Genet 6:e1001156. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001156
Macneil LT, Walhout AJ (2011) Gene regulatory networks and the role of robustness and stochasticity in the control of gene expression. Genome Res 21:645–657. https://doi.org/10.1101/gr.097378.109
Manolio TA, Rodriguez LL, Brooks L, Abecasis G, Ballinger D, Daly M, Donnelly P, Faraone SV, Frazer K, Gabriel S, Gejman P, Guttmacher A, Harris EL, Insel T, Kelsoe JR, Lander E, McCowin N, Mailman MD, Nabel E, Ostell J, Pugh E, Sherry S, Sullivan PF, Thompson JF, Warram J, Wholley D, Milos PM, Collins FS (2007) New models of collaboration in genome-wide association studies: the Genetic Association Information Network. Nat Genet 39:1045–1051. https://doi.org/10.1038/ng2127
Odom DT, Zizlsperger N, Gordon DB, Bell GW, Rinaldi NJ, Murray HL, Volkert TL, Schreiber J, Rolfe PA, Gifford DK, Fraenkel E, Bell GI, Young RA (2004) Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors. Science 303:1378–1381. https://doi.org/10.1126/science.1089769
Peng B, Kimmel M (2005) simuPOP: a forward-time population genetics simulation environment. Bioinformatics 21:3686–3687. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bti584
Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, Dabelea D, Davis C, Dolan LM, Greenbaum CJ, Imperatore G, Lawrence JM, Marcovina SM, Mayer-Davis E, Rodriguez BL, Steck AK, Williams DE, Hattersley AT (2013) Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A, and glucokinase: results from the SEARCH for Diabetes in Youth. J Clin Endocrinol Metab 98:4055–4062. https://doi.org/10.1210/jc.2013-1279
Pinelli M, Scala G, Amato R, Cocozza S, Miele G (2012) Simulating gene-gene and gene-environment interactions in complex diseases: gene-Environment iNteraction Simulator 2. BMC Bioinformatics 13:132. https://doi.org/10.1186/1471-2105-13-132
Prasad RB, Groop L (2015) Genetics of type 2 diabetes-pitfalls and possibilities. Genes (Basel) 6:87–123. https://doi.org/10.3390/genes6010087
Risch N (1990) Linkage strategies for genetically complex traits. I Multilocus models. Am J Hum Genet 46:222–228
Rybicki BA, Elston RC (2000) The relationship between the sibling recurrence-risk ratio and genotype relative risk. Am J Hum Genet 66:593–604. https://doi.org/10.1086/302778
Schliekelman P, Slatkin M (2002) Multiplex relative risk and estimation of the number of loci underlying an inherited disease. Am J Hum Genet 71:1369–1385. https://doi.org/10.1086/344779
Schober E, Rami B, Grabert M, Thon A, Kapellen T, Reinehr T, Holl RW (2009) Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with Type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre database. Diabet Med 26:466–473. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2009.02720.x
Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, Colclough K, Hattersley AT, Ellard S (2010) Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia 53:2504–2508. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1799-4
Smith C (1970) Heritability of liability and concordance in monozygous twins. Ann Hum Genet 34:85–91
Sudmant PH, Rausch T, Gardner EJ, Handsaker RE, Abyzov A, Huddleston J, Zhang Y, Ye K, Jun G, Hsi-Yang Fritz M, Konkel MK, Malhotra A, Stutz AM, Shi X, Paolo Casale F, Chen J, Hormozdiari F, Dayama G, Chen K, Malig M, Chaisson MJ, Walter K, Meiers S, Kashin S, Garrison E, Auton A, Lam HY, Jasmine MuX, Alkan C, Antaki D, Bae T, Cerveira E, Chines P, Chong Z, Clarke L, Dal E, Ding L, Emery S, Fan X, Gujral M, Kahveci F, Kidd JM, Kong Y, Lameijer EW, McCarthy S, Flicek P, Gibbs RA, Marth G, Mason CE, Menelaou A, Muzny DM, Nelson BJ, Noor A, Parrish NF, Pendleton M, Quitadamo A, Raeder B, Schadt EE, Romanovitch M, Schlattl A, Sebra R, Shabalin AA, Untergasser A, Walker JA, Wang M, Yu F, Zhang C, Zhang J, Zheng-Bradley X, Zhou W, Zichner T, Sebat J, Batzer MA, McCarroll SA, Mills RE, Gerstein MB, Bashir A, Stegle O, Devine SE, Lee C, Eichler EE, Korbel JO (2015) An integrated map of structural variation in 2504 human genomes. Nature 526:75–81. https://doi.org/10.1038/nature15394
Vukcevic D, Hechter E, Spencer C, Donnelly P (2011) Disease model distortion in association studies. Genet Epidemiol 35:278–290. https://doi.org/10.1002/gepi.20576
Wray NR, Goddard ME (2010) Multi-locus models of genetic risk of disease. Genome Med 2:10. https://doi.org/10.1186/gm131
Zhu Z, Bakshi A, Vinkhuyzen AA, Hemani G, Lee SH, Nolte IM, van Vliet-Ostaptchouk JV, Snieder H, LifeLines Cohort S, Esko T, Milani L, Magi R, Metspalu A, Hill WG, Weir BS, Goddard ME, Visscher PM, Yang J (2015) Dominance genetic variation contributes little to the missing heritability for human complex traits. Am J Hum Genet 96:377–385. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.01.001