Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
PTPN3 diễn ra trong tế bào lympho T đã hoạt hóa là một ứng cử viên cho chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch không phải kháng thể
Tóm tắt
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phosphatase tyrosine protein không phải loại thụ thể (PTPN) 3 ức chế sự hoạt hóa của tế bào T. Tuy nhiên, hiện chưa có kết luận rõ ràng về cách thức mà sự ức chế PTPN3 trong tế bào lympho ảnh hưởng đến các chức năng miễn dịch trong tế bào lympho người. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã chỉ ra rằng sự ức chế PTPN3 góp phần đáng kể vào sự gia tăng hoạt hóa của tế bào lympho người đã được hoạt hóa. Biểu hiện PTPN3 của tế bào lympho đã tăng đáng kể thông qua quá trình hoạt hóa bằng IL-2 và kháng thể đơn dòng anti-CD3. Thú vị thay, việc ức chế biểu hiện PTPN3 trong tế bào lympho đã hoạt hóa làm tăng đáng kể sự sinh sản, di cư và độc tính của chúng thông qua sự phosphoryl hóa của protein kinase 70 liên kết với chuỗi zeta (ZAP-70), kinase tyrosine đặc hiệu cho tế bào lympho (LCK) và các kinase được điều chỉnh bởi tín hiệu ngoại bào (ERK). Sự hoạt hóa tế bào lympho thông qua sự ức chế PTPN3 chỉ được quan sát ở tế bào T CD3+ đã hoạt hóa và không phải ở tế bào NK hay tế bào T nghỉ ngơi. Trong các thí nghiệm điều trị sử dụng khối u tự thân và tế bào lympho, sự ức chế PTPN3 đã gia tăng đáng kể số lượng tế bào lympho xâm lấn khối u và độc tính của tế bào lympho đã hoạt hóa. Kết quả của chúng tôi mạnh mẽ gợi ý rằng PTPN3 đóng vai trò như một điểm kiểm soát miễn dịch trong tế bào lympho đã hoạt hóa và chất ức chế PTPN3 có thể là một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch không phải kháng thể mới cho liệu pháp điều trị ung thư.
Từ khóa
#PTPN3 #tế bào lympho #ức chế điểm kiểm soát miễn dịch #ung thư #hoạt hóa tế bào TTài liệu tham khảo
Borqhaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, Chow LQ, Vokes EE, Felip E, Holgado E, Barlesi F, Kohlhäufl M, Arrieta O, Burgio MA, Fayette J, Lena H, Poddubskaya E, Gerber DE, Gettinger SN, Rudin CM, Rizvi N, Crinò L, Blumenschein GR Jr, Antonia SJ, Dorange C, Harbison CT, Graf Finckenstein F, Brahmer JR (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 373:1627–1639
Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, Tykodi SS, Sosman JA, Procopio G, Plimack ER, Castellano D, Choueiri TK, Gurney H, Donskov F, Bono P, Wagstaff J, Gauler TC, Ueda T, Tomita Y, Schutz FA, Kollmannsberger C, Larkin J, Ravaud A, Simon JS, Xu LA, Waxman IM, Sharma P (2015) Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 373:1803–1813
Blank CU, Rozeman EA, Fanchi LF, Sikorska K, van de Wiel B, Kvistborg P, Krijgsman O, van den Braber M, Philips D, Broeks A, van Thienen JV, Mallo HA, Adriaansz S, Ter Meulen S, Pronk LM, Grijpink-Ongering LG, Bruining A, Gittelman RM, Warren S, van Tinteren H, Peeper DS, Haanen JBAG, van Akkooi ACJ, Schumacher TN (2018) Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma. Nat Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0198-0
Marcq E, Waele J, Audenaerde JV, Lion E, Santermans E, Hens N, Pauwels P, van Meerbeeck JP, Smits ELJ (2017) Abundant expression of TIM-3, LAG-3, PD-1 and PD-L1 as immunotherapy checkpoint targets in effusions of mesothelioma patients. Oncotarget 8:88904–88917
Han S, Williams S, Mustelin T (2000) Cytoskeletal protein tyrosine phosphatase PTPH1 reduces T cell antigen receptor signaling. Eur J Immunol 30:1318–1325
Bauler TJ, Hendriks WJ, King PD (2008) The FERM and PDZ domain-containing protein tyrosine phosphatases, PTPN4 and PTPN3, are both dispensable for T cell receptor signal transduction. PLoS One 3:e4014
Onishi H, Koya N, Kiyota A, Tanaka H, Umebayashi M, Katano M, Morisaki T (2012) A new method for rapid cytotoxic T-lymphocyte induction using a multiple cytokine cocktail. Anticancer Res 32:2385–2390
Miyahara E, Nishikawa T, Takeuchi T, Yasuda K, Okamoto Y, Kawano Y, Horiuchi M (2014) Effect of myeloperoxidase inhibition on gene expression profiles in HL-60 cells exposed to 1, 2, 4,-benzenetriol. Toxicology 317:50–57
Ogino T, Onishi H, Suzuki H, Morisaki T, Tanaka M, Katano M (2012) Inclusive estimation of complex antigen presentation functions of monocyte-derived dendritic cells differentiated under normoxia and hypoxia conditions. Cancer Immunol Immunother 61:409–424
Suyama K, Onishi H, Imaizumi A, Shinkai K, Umebayashi M, Kubo M, Mizuuchi Y, Oda Y, Tanaka M, Nakamura M, Katano M (2016) CD24 suppresses malignant phenotype by downregulation of SHH transcription through STAT1 inhibition in breast cancer cells. Cancer Lett 374:44–53
Onishi H, Morisaki T, Kiyota A, Koya N, Tanaka H, Umebayashi M, Katano M (2013) The Hedgehog inhibitor cyclopamine impairs the benefits of immunotherapy with activated T and NK lymphocytes derived from patients with advanced cancer. Cancer Immunol Immunother 62:1029–1039
Bauler TJ, Hughes ED, Arimura Y, Mustelin T, Saunders TL, King PD (2007) Normal TCR signal transduction in mice that lack catalytically active PTPN3 protein tyrosine phosphatase. J Immunol 178:3680–3687
Gavrieli M, Watanabe N, Loftin SK, Murphy TL, Murphy KM (2003) Characterization of phosphotyrosine binding motifs in the cytoplasmic domain of B and T lymphocyte attenuator required for association with protein tyrosine phosphatase SHP-1 and SHP-2. Biochem Biophys Res Commun 312:1236–1243
Okazaki T, Chikuma S, Iwai Y, Fagarasan S, Honjo T (2013) A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. Nat Immunol 14:1212–1218
Chen YN, LaMarche MJ, Chan HM, Fekkes P, Garcia-Fortanet J, Acker MG, Antonakos B, Chen CH, Chen Z, Cooke VG, Dobson JR, Deng Z, Fei F, Firestone B, Fodor M, Fridrich C, Gao H, Grunenfelder D, Hao HX, Jacob J, Ho S, Hsiao K, Kang ZB, Karki R, Kato M, Larrow J, La Bonte LR, Lenoir F, Liu G, Liu S, Majumdar D, Meyer MJ, Palermo M, Perez L, Pu M, Price E, Quinn C, Shakya S, Shultz MD, Slisz J, Venkatesan K, Wang P, Warmuth M, Williams S, Yang G, Yuan J, Zhang JH, Zhu P, Ramsey T, Keen NJ, Sellers WR, Stams T, Fortin PD (2016) Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature 535:148–152
Brownlie RJ, Miosge LA, Vassilakos D, Svensson LM, Cope A, Zamoyska R (2012) Lack of the phosphatase PTPN22 increases adhesion of murine regulatory T cells to improve their immunosuppressive function. Sci Signal 5:ra87
Salmond RJ, Brownlie RJ, Zamoyska R (2015) Multifunctional roles of the autoimmune disease-associated tyrosine phosphatase PTPN22 in regulating T cell homeostasis. Cell Cycle 14:705–711
Gao Q, Zhao YJ, Wang XY, Guo WJ, Gao S, Wei L, Shi JY, Shi GM, Wang ZC, Zhang YN, Shi YH, Ding J, Ding ZB, Ke AW, Dai Z, Wu FZ, Wang H, Qiu ZP, Chen ZA, Zhang ZF, Qiu SJ, Zhou J, He XH, Fan J (2014) Activating mutations in PTPN3 promote cholangiocarcinoma cell proliferation and migration and are associated with tumor recurrence in patients. Gastroenterology 146:1397–1407
Li MY, Lai PL, Chou YT, Chi AP, Mi YZ, Khoo KH, Chang GD, Wu CW, Meng TC, Chen GC (2015) Protein tyrosine phosphatase PTPN3 inhibits lung cancer cell proliferation and migration by promoting EGFR endocytic degradation. Oncogene 34:3791–3803
Li S, Cao J, Zhang W, Zhang F, Ni G, Luo Q, Wang M, Tao X, Xia H (2016) Protein tyrosine phosphatase PTPN3 promotes drug resistance and stem cell-like characteristics in ovarian cancer. Sci Rep 6:36873