Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tín hiệu PTEN–Foxo1 kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh do HMGB1 trung gian trong tổn thương phổi cấp tính
Tóm tắt
PTEN là một phosphatase đa chức năng điều chỉnh các phản ứng miễn dịch thông qua một chuỗi tín hiệu PI3K/Akt. HMGB1 đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động các phản ứng miễn dịch bẩm sinh để gây ra tổn thương phổi cấp tính (ALI). Nghiên cứu này được thiết kế nhằm điều tra vai trò của tín hiệu PTEN/Foxo1 trong việc điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bẩm sinh in vivo và in vitro trong ALI. Sử dụng mô hình chuột ALI, chuột kiểu hoang dã (WT) và chuột đột biến PTEN đặc hiệu cho dòng tế bào bạch cầu (PTENM-KO) đã được tiêm HMGB1 tái tổ hợp (rHMGB1) hoặc PBS. Trong một số thí nghiệm, siRNA Foxo1 hoặc siRNA không đặc hiệu đã được tiêm vào chuột 6 giờ trước khi tiêm rHMGB1 vào phổi. Chúng tôi phát hiện rằng điều trị bằng rHMGB1 ở chuột WT làm tăng biểu hiện của PTEN, Foxo1, TLR4 và NF-κB trong các đại thực bào phế nang từ chuột WT. Tuy nhiên, việc loại bỏ PTEN đặc hiệu cho đại thực bào dẫn đến giảm Foxo1 và TLR4 trong khi lại làm tăng phosphoryl hóa β-catenin (Ser552) và Akt (Ser473) trong các tế bào này. Việc giảm biểu hiện Foxo1 bằng cách tiêm siRNA ở chuột WT đã cải thiện tổn thương phổi và ức chế hoạt tính myeloperoxidase sau khi điều trị rHMGB1, đi kèm với sự giảm biểu hiện mRNA mã hóa cho TNF-α, IL-1β, MIP2 và IP-10. Hơn nữa, sự giảm biểu hiện Foxo1 đã ức chế biểu hiện IRF3 và IFN-β phụ thuộc vào TLR4 cả in vitro và in vivo. Các kết quả này chứng minh rằng tín hiệu PTEN/Foxo1 rất quan trọng trong việc kích thích sự kích hoạt TLR4 trung gian bởi HMGB1 trong ALI. Bằng cách xác định các con đường tín hiệu phân tử trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh, các nghiên cứu của chúng tôi cung cấp các mục tiêu điều trị tiềm năng cho ALI.
Từ khóa
#PTEN #Foxo1 #HMGB1 #tổn thương phổi cấp tính #phản ứng miễn dịch bẩm sinh #PI3K/Akt #TLR4 #IRF3 #IFN-βTài liệu tham khảo
Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1334–49.
Marik PE. Aspiration pneumonitis and aspiration pneumonia. N Engl J Med. 2001;344(9):665–71.
Koyasu S. The role of PI3K in immune cells. Nat Immunol. 2003;4(4):313–9.
Seton-Rogers S. Tumour suppressors: PTEN surprise. Nat Rev Cancer. 2013;13(8):520.
Lee JO, Yang H, Georgescu MM, Di Cristofano A, Maehama T, Shi Y, et al. Crystal structure of the PTEN tumor suppressor: implications for its phosphoinositide phosphatase activity and membrane association. Cell. 1999;99(3):323–34.
Maehama T, Dixon JE. The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. J Biol Chem. 1998;273(22):13375–8.
Suzuki A, de la Pompa JL, Stambolic V, Elia AJ, Sasaki T, del Barco Barrantes I, et al. High cancer susceptibility and embryonic lethality associated with mutation of the PTEN tumor suppressor gene in mice. Curr Biol. 1998;8(21):1169–78.
Cai Z, Semenza GL. PTEN activity is modulated during ischemia and reperfusion: involvement in the induction and decay of preconditioning. Circ Res. 2005;97(12):1351–9.
Omori N, Jin G, Li F, Zhang WR, Wang SJ, Hamakawa Y, et al. Enhanced phosphorylation of PTEN in rat brain after transient middle cerebral artery occlusion. Brain Res. 2002;954(2):317–22.
Aksoy E, Taboubi S, Torres D, Delbauve S, Hachani A, Whitehead MA, et al. The p110delta isoform of the kinase PI(3)K controls the subcellular compartmentalization of TLR4 signaling and protects from endotoxic shock. Nat Immunol. 2012;13(11):1045–54.
Park YC, Lee CH, Kang HS, Chung HT, Kim HD. Wortmannin, a specific inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase, enhances LPS-induced NO production from murine peritoneal macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 1997;240(3):692–6.
Sahin E, Haubenwallner S, Kuttke M, Kollmann I, Halfmann A, Dohnal AM, et al. Macrophage PTEN regulates expression and secretion of arginase I modulating innate and adaptive immune responses. J Immunol. 2014;193(4):1717–27.
Schabbauer G, Matt U, Gunzl P, Warszawska J, Furtner T, Hainzl E, et al. Myeloid PTEN promotes inflammation but impairs bactericidal activities during murine pneumococcal pneumonia. J Immunol. 2010;185(1):468–76.
Salih DA, Brunet A. FoxO transcription factors in the maintenance of cellular homeostasis during aging. Curr Opin Cell Biol. 2008;20(2):126–36.
Accili D, Arden KC. FoxOs at the crossroads of cellular metabolism, differentiation, and transformation. Cell. 2004;117(4):421–6.
Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS, et al. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell. 1999;96(6):857–68.
Ramaswamy S, Nakamura N, Sansal I, Bergeron L, Sellers WR. A novel mechanism of gene regulation and tumor suppression by the transcription factor FKHR. Cancer Cell. 2002;2(1):81–91.
Seiler F, Hellberg J, Lepper PM, Kamyschnikow A, Herr C, Bischoff M, et al. FOXO transcription factors regulate innate immune mechanisms in respiratory epithelial cells. J Immunol. 2013;190(4):1603–13.
Becker T, Loch G, Beyer M, Zinke I, Aschenbrenner AC, Carrera P, et al. FOXO-dependent regulation of innate immune homeostasis. Nature. 2010;463(7279):369–73.
Yue S, Rao J, Zhu J, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW, Lu L, et al. Myeloid PTEN deficiency protects livers from ischemia reperfusion injury by facilitating M2 macrophage differentiation. J Immunol. 2014;192(11):5343–53.
Ueno H, Matsuda T, Hashimoto S, Amaya F, Kitamura Y, Tanaka M, et al. Contributions of high mobility group box protein in experimental and clinical acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(12):1310–6.
Lewis DL, Hagstrom JE, Loomis AG, Wolff JA, Herweijer H. Efficient delivery of siRNA for inhibition of gene expression in postnatal mice. Nat Genet. 2002;32(1):107–8.
Zhang X, Goncalves R, Mosser DM. The isolation and characterization of murine macrophages. Curr Protoc Immunol. 2008. doi:10.1002/0471142735.im1401s83
D’Alessio FR, Tsushima K, Aggarwal NR, West EE, Willett MH, Britos MF, et al. CD4+ CD25+ Foxp3+ Tregs resolve experimental lung injury in mice and are present in humans with acute lung injury. J Clin Invest. 2009;119(10):2898–913.
McCabe AJ, Dowhy M, Holm BA, Glick PL. Myeloperoxidase activity as a lung injury marker in the lamb model of congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2001;36(2):334–7.
Harris HE, Andersson U, Pisetsky DS. HMGB1: a multifunctional alarmin driving autoimmune and inflammatory disease. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(4):195–202.
Engelman JA, Luo J, Cantley LC. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism. Nat Rev Genet. 2006;7(8):606–19.
Testa JR, Tsichlis PN. AKT signaling in normal and malignant cells. Oncogene. 2005;24(50):7391–3.
Michalak TI, Mulrooney PM, Coffin CS. Low doses of hepadnavirus induce infection of the lymphatic system that does not engage the liver. J Virol. 2004;78(4):1730–8.
Honda K, Taniguchi T. IRFs: master regulators of signalling by Toll-like receptors and cytosolic pattern-recognition receptors. Nat Rev Immunol. 2006;6(9):644–58.
Schafer SL, Lin R, Moore PA, Hiscott J, Pitha PM. Regulation of type I interferon gene expression by interferon regulatory factor-3. J Biol Chem. 1998;273(5):2714–20.
Grandvaux N, Servant MJ, tenOever B, Sen GC, Balachandran S, Barber GN, et al. Transcriptional profiling of interferon regulatory factor 3 target genes: direct involvement in the regulation of interferon-stimulated genes. J Virol. 2002;76(11):5532–9.
Lin R, Heylbroeck C, Genin P, Pitha PM, Hiscott J. Essential role of interferon regulatory factor 3 in direct activation of RANTES chemokine transcription. Mol Cell Biol. 1999;19(2):959–66.
Park WY, Goodman RB, Steinberg KP, Ruzinski JT, Radella F 2nd, Park DR, et al. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10 Pt 1):1896–903.
Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, et al. Phosphorylation of beta-catenin by AKT promotes beta-catenin transcriptional activity. J Biol Chem. 2007;282(15):11221–9.
Ishida H, Kogaki S, Narita J, Ichimori H, Nawa N, Okada Y, et al. LEOPARD-type SHP2 mutant Gln510Glu attenuates cardiomyocyte differentiation and promotes cardiac hypertrophy via dysregulation of Akt/GSK-3beta/beta-catenin signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;301(4):H1531–9.
Manicassamy S, Reizis B, Ravindran R, Nakaya H, Salazar-Gonzalez RM, Wang YC, et al. Activation of beta-catenin in dendritic cells regulates immunity versus tolerance in the intestine. Science. 2010;329(5993):849–53.
Ke B, Shen XD, Kamo N, Ji H, Yue S, Gao F, et al. β-Catenin regulates innate and adaptive immunity in mouse liver ischemia-reperfusion injury. Hepatology. 2013;57(3):1203–14.
Du Q, Zhang X, Cardinal J, Cao Z, Guo Z, Shao L, et al. Wnt/beta-catenin signaling regulates cytokine-induced human inducible nitric oxide synthase expression by inhibiting nuclear factor-kappaB activation in cancer cells. Cancer Res. 2009;69(9):3764–71.