Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự thiếu hụt PINK1 làm tăng độ nhạy của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ với chất ức chế đường phân 3-bromopyruvate: Sự tham gia của ROS và mitophagy
Tóm tắt
Mặc dù đã có những tiến bộ đáng kể trong việc hiểu rõ sinh lý bệnh của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), nhưng các khối u này thường có khả năng kháng hóa trị và xạ trị bẩm sinh. Phân tích transcrptom của các khối u NSCLC ở bệnh nhân phân tầng theo thời gian sống sót đã xác định được PINK1 (protein kinase do PTEN kích thích) như một yếu tố điều hòa phân tử đối với sự hung hãn của khối u và thời gian sống sót của bệnh nhân. PINK1 đã cho thấy khả năng bảo vệ tế bào thần kinh trong các mô hình bệnh Parkinson bằng cách đảm bảo sự chuyển đổi ty thể đúng cách (mitophagy), duy trì quá trình sản xuất ATP và ngăn chặn các gốc oxy phản ứng (ROS). Chúng tôi đã sử dụng shRNA chống lại PINK1 và chất ức chế đường phân 3-BP để đánh giá ảnh hưởng lên khả năng sống sót của NSCLC thông qua phương pháp kiểm tra khả năng sống sót của tế bào MTS. Mức ATP, sự kích hoạt caspase-9, mitophagy và sản xuất ROS được xác định bằng các bộ dụng cụ tiêu chuẩn sẵn có. Sự định vị của cytochrome c trong tế bào và mức độ phosphoryl hóa parkin được xác định bằng ELISA. Kết quả của chúng tôi cho thấy việc thiếu hụt PINK1 trong dòng tế bào NSCLC A549 thông qua shRNA đã làm giảm sự tăng sinh của tế bào ung thư, tăng cường sự chết tế bào, giảm sản xuất ATP, ức chế mitophagy và tăng cường apoptosis phụ thuộc caspase-9. Các tế bào bị thiếu hụt PINK1 nhạy cảm hơn với chất ức chế đường phân 3-bromopyruvate (3-BP), điều này đã làm cản trở thêm sản xuất ATP. Sự thiếu hụt PINK1 và 3-BP đã tác động hiệp đồng làm tăng sản xuất ROS, apoptosis phụ thuộc caspase-9 và đồng thời ức chế mitophagy. Những kết quả này gợi ý rằng sự thiếu hụt PINK1 thay đổi quá trình chuyển hóa năng lượng và làm tăng độ nhạy với các tác nhân ức chế đường phân. Việc nhắm mục tiêu vào quá trình chuyển hóa tế bào khối u tăng tốc có thể có lợi trong thiết lập lâm sàng trong khi không ảnh hưởng đến mô không ác tính.
Từ khóa
#ung thư phổi không phải tế bào nhỏ #PINK1 #đường phân #3-bromopyruvate #ROS #mitophagyTài liệu tham khảo
Chan B, Hughes B. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future. Transl Lung Cancer Res 2015;4:36–54.
Zhang R, Gu J, Chen J, Ni J, Hung J, Wang Z, et al. High expression of PINK1 promotes proliferation and chemoresistance of NSCLC. Oncol Rep 2017;37:2137–46.
Lim S, Tan S, Lim W, Lim C. A merged lung cancer transcriptome dataset for clinical predictive modeling. Sci Data 2018;5:180136.
Soria J, Lee H, Lee J, Wang L, Issa J, Kemp B, et al. Lack of PTEN expression in non-small cell lung cancer could be related to promoter methylation. Clin Cancer Res 2002;8:1178.
Berthier A, Navarro S, Jiménez-Sáinz J, Roglá I, Ripoll F, Cervera J, et al. PINK1 displays tissue-specific subcellular location and regulates apoptosis and cell growth in breast cancer cells. Hum Pathol 2011;42:75–87.
Heeman B, Van den Haute C, Aelvoet S, Valsecchi F, Rodenburg R, Reumers V, et al. Depletion of PINKl affects mitochondrial metabolism, calcium homeostasis and energy maintenance. J Cell Sci 2011;124:1115–25.
Abeliovich A. Parkinson’s disease: pro-survival effects of PINKl. Nature 2007;448:759–60.
Arena G, Gelmetti V, Torosantucci L, Vignone D, Lamorte G, De Rosa P, et al. PINKl protects against cell death induced by mitochondrial depolarization, by phosphorylating Bcl-xL and impairing its pro-apoptotic cleavage. Cell Death Differ 2013;20:920–30.
Huang Z, Ren S, Jiang Y, Wang T. PINKl and Parkin cooperatively protect neurons against constitutively active TRP channel-induced retinal degeneration in Drosophila. Cell Death Dis 2016;7:e2179.
Leites E, Morais V. Mitochondrial quality control pathways: PINKl acts as a gatekeeper. Biochem Biophys Res Commun 2018;500:45–50.
Voigt A, Berlemann L, Winklhofer K. The mitochondrial kinase PINKl: functions beyond mitophagy. J Neurochem 2016;139:232–9.
O’Flanagan C, Morais V, Wurst W, De Strooper B, O’Neill C. The Parkinson’s gene PINKl regulates cell cycle progression and promotes cancer-associated phenotypes. Oncogene 2015;34:1363–74.
Radin D, Purcell R, Lippa A. Oncolytic properties of ampakines. Anticancer Res 2018;38:265–9.
Liu W, Acín-Peréz R, Geghman K, Manfredi G, Lu B, Li C. Pink1 regulates the oxidative phosphorylation machinery via mitochondrial fission. PNAS 2011;108:12920–4.
Liberti M, Locasale J. The Warburg effect: how does it benefit cancer cells? Trends Biochem Sci 2016;41:211–8.
Im Y, Najyb O, Gravel S, McGuirk S, Ahn R, Avizonis D, et al. Interplay between ShcA signaling and PGC-1α triggers targetable metabolic vulnerabilities in breast cancer. Cancer Res 2018;78:4826–38.
Azevedo-Silva J, Queirós O, Baltazar F, Ułaszewski S, Goffeau A, Ko Y, et al. The anticancer agent 3-bromopyruvate: a simple but powerful molecule taken from the lab to the bedside. J Bioenerg Biomembr 2016;48:349–62.
Orue A, Chavez V, Strasberg-Rieber M, Rieber M. Hypoxic resistance of KRAS mutant tumor cells to 3-bromopyruvate is counteracted by prima-1 and reversed by N-acetylcysteine. BMC Cancer 2016;16:902.