Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các biến thể PAI-1 điều chỉnh các kiểu hình liên quan đến hội chứng chuyển hóa ở quần thể người da trắng béo phì và tiểu đường
Tóm tắt
Inhibitor hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1) là một yếu tố điều chỉnh chính của hệ thống tiêu sợi huyết nội sinh và điều chỉnh sự tiến triển của thrombosis. Chúng tôi đã phân tích các đóng góp di truyền của các đột biến PAI-1 tới hội chứng chuyển hóa và các biến chứng của nó.
Các trình tự promoter và mã hóa của PAI-1 đã được sàng lọc để tìm các đột biến. Các kiểu gen đã được xác định cho 1067 cá nhân không có liên hệ trong một nhóm người Pháp da trắng, được chọn lọc cho tiểu đường và béo phì. Mối liên hệ giữa các đa hình PAI-1 và các kiểu hình liên quan đến hội chứng chuyển hóa đã được nghiên cứu thống kê. Có năm biến thể được xác định: hai đa hình phổ biến, -765 4G/5G và -844 A>G, trong trình tự promoter, và ba SNP không đồng nghĩa mới là Ala15Thr, Val17Ile và Asn195Ile. Ở những đối tượng béo phì không mắc tiểu đường, hai đa hình promoter đã được liên kết với nồng độ glucose đói cao hơn (p=0.006 và p=0.0004, cho -765 4G/5G và -844 A>G, tương ứng) và insulin (p=0.05 và p=0.008, cho -765 4G/5G và -844 A>G, tương ứng). Hơn nữa, SNP -844 A>G đã được liên kết với nồng độ triglyceride thấp hơn (p=0.002) và nồng độ cholesterol HDL cao hơn (p=0.02) ở những đối tượng gầy. Thêm vào đó, hai biến thể promoter và Ala15Thr cho thấy xu hướng liên kết với bệnh cơ tim mạch ở những bệnh nhân tiểu đường (-765 4G/5G: 0.56/0.51, p=0.05; -844 A>G: 0.63/0.57, p=0.02; Ala15Thr: 0.91/0.88, p=0.04). Các SNP Ala15Thr, nằm trong peptide tín hiệu PAI-1, và Asn195Ile hiếm hoi, nằm trong cấu trúc β-sheet, có thể ảnh hưởng đến cấu hình của hai cấu trúc này. Các kết quả của chúng tôi hỗ trợ giả thuyết rằng các đa hình PAI-1 có thể tương tác với các yếu tố môi trường rủi ro đã biết (tăng glucose huyết mãn tính, béo phì, v.v.) để gây ra một hồ sơ chuyển hóa kháng insulin nghiêm trọng hơn ở những đối tượng thừa cân, và để làm tăng thêm nguy cơ mắc bệnh cơ tim mạch ở những bệnh nhân tiểu đường.
Từ khóa
#PAI-1 #hội chứng chuyển hóa #bệnh tiểu đường #biến thể gen #nồng độ glucose #bệnh cơ tim mạch.Tài liệu tham khảo
Reaven GM (1988) Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595–1607
DeFronzo RA, Ferrannini E (1991) Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for niddm, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 14:173–194
Juhan-Vague I, Thompson SG, Jespersen J (1993) Involvement of the hemostatic system in the insulin resistance syndrome. A study of 1500 patients with angina pectoris. The ECAT angina pectoris study group. Arterioscler Thromb 13:1865–1873
Hamsten A, Faire U de, Walldius G et al. (1987) Plasminogen activator inhibitor in plasma: Risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 2:3–9
Kruithof EK, Tran-Thang C, Ransijn A, Bachmann F (1984) Demonstration of a fast-acting inhibitor of plasminogen activators in human plasma. Blood 64:907–913
Juhan-Vague I, Alessi MC (1997) PAI-1, obesity, insulin resistance and risk of cardiovascular events. Thromb Haemost 78:656–660
Alessi MC, Peiretti F, Morange P, Henry M, Nalbone G, Juhan-Vague I (1997) Production of plasminogen activator inhibitor 1 by human adipose tissue: Possible link between visceral fat accumulation and vascular disease. Diabetes 46:860–867
Loskutoff DJ, Samad F (1998) The adipocyte and hemostatic balance in obesity: Studies of PAI-1. Arterioscler Thromb Vasc Biol 18:1–6
Shimomura I, Funahashi T, Takahashi M et al. (1996) Enhanced expression of PAI-1 in visceral fat: Possible contributor to vascular disease in obesity. Nat Med 2:800–803
Alessi MC, Juhan-Vague I, Kooistra T, Declerck PJ, Collen D (1988) Insulin stimulates the synthesis of plasminogen activator inhibitor 1 by the human hepatocellular cell line Hep G2. Thromb Haemost 60:491–494
Stiko-Rahm A, Wiman B, Hamsten A, Nilsson J (1990) Secretion of plasminogen activator inhibitor-1 from cultured human umbilical vein endothelial cells is induced by very low density lipoprotein. Arteriosclerosis 10:1067–1073
Nordt TK, Klassen KJ, Schneider DJ, Sobel BE (1993) Augmentation of synthesis of plasminogen activator inhibitor type-1 in arterial endothelial cells by glucose and its implications for local fibrinolysis. Arterioscler Thromb 13:1822–1828
Klinger KW, Winqvist R, Riccio A et al. (1987) Plasminogen activator inhibitor type 1 gene is located at region q21.3-q22 of chromosome 7 and genetically linked with cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA 84:8548–8552
Arya R, Blangero J, Williams K et al. (2002) Factors of insulin resistance syndrome-related phenotypes are linked to genetic locations on chromosomes 6 and 7 in nondiabetic mexican-americans. Diabetes 51:841–847
Duggirala R, Blangero J, Almasy L et al. (2000) A major susceptibility locus influencing plasma triglyceride concentrations is located on chromosome 15q in mexican americans. Am J Hum Genet 66:1237–1245
Landin K, Tengborn L, Smith U (1990) Elevated fibrinogen and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in hypertension are related to metabolic risk factors for cardiovascular disease. J Intern Med 227:273–278
Juhan-Vague I, Roul C, Alessi MC, Ardissone JP, Heim M, Vague P (1989) Increased plasminogen activator inhibitor activity in non insulin dependent diabetic patients-relationship with plasma insulin. Thromb Haemost 61:370–373
Potter van Loon BJ, Kluft C, Radder JK, Blankenstein MA, Meinders AE (1993) The cardiovascular risk factor plasminogen activator inhibitor type 1 is related to insulin resistance. Metabolism 42:945–949
Vague P, Juhan-Vague I, Aillaud MF et al. (1986) Correlation between blood fibrinolytic activity, plasminogen activator inhibitor level, plasma insulin level, and relative body weight in normal and obese subjects. Metabolism 35:250–253
Landin K, Stigendal L, Eriksson E et al. (1990) Abdominal obesity is associated with an impaired fibrinolytic activity and elevated plasminogen activator inhibitor-1. Metabolism 39:1044–1048
Schafer K, Fujisawa K, Konstantinides S, Loskutoff DJ (2001) Disruption of the plasminogen activator inhibitor 1 gene reduces the adiposity and improves the metabolic profile of genetically obese and diabetic ob/ob mice. FASEB J 15:1840–1842
Boutin P, Wahl C, Samson C, Vasseur F, Laget F, Froguel P (2000) Big dye terminator cycle sequencing chemistry: accuracy of the dilution process and application for screening mutations in the TCF1 and GCK genes. Hum Mutat 15:201–203
Blomeke B, Sieben S, Spotter D, Landt O, Merk HF (1999) Identification of N-acetyltransferase 2 genotypes by continuous monitoring of fluorogenic hybridization probes. Anal Biochem 275:93–97
Dawson SJ, Wiman B, Hamsten A, Green F, Humphries S, Henney AM (1993) The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells. J Biol Chem 268:10739–10745
Eriksson P, Kallin B, van 't Hooft FM, Bavenholm P, Hamsten A (1995) Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen- activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA 92:1851–1855
Grubic N, Stegnar M, Peternel P, Kaider A, Binder BR (1996) A novel g/a and the 4 g/5 g polymorphism within the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 gene in patients with deep vein thrombosis. Thromb Res 84:431–443
Pannekoek H, Veerman H, Lambers Het al. (1986) Endothelial plasminogen activator inhibitor (PAI): a new member of the serpin gene family. EMBO J 5:2539–2544
Deleage G, Roux B (1987) An algorithm for protein secondary structure prediction based on class prediction. Protein Eng 1:289–294
Kyte J, Doolittle RF (1982) A simple method for displaying the hydropathic character of a protein. J Mol Biol 157:105–132
Cambien F, Poirier O, Lecerf L et al. (1992) Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 359:641–644
Tiret L, Kee F, Poirier O et al. (1993) Deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarction. Lancet 341:991–992
Schachter F, Faure-Delanef L, Guenot F et al. (1994) Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. Nat Genet 6:29–32
Woods D, Hickman M, Jamshidi Y et al. (2001) Elite swimmers and the D allele of the ACE I/D polymorphism. Hum Genet 108:230–232
Nazarov IB, Woods DR, Montgomery HE et al. (2001) The angiotensin converting enzyme I/D polymorphism in russian athletes. Eur J Hum Genet 9:797–801
Mansfield MW, Stickland MH, Grant PJ (1995) Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) promoter polymorphism and coronary artery disease in non-insulin-dependent diabetes. Thromb Haemost 74:1032–1034
Nagi DK, McCormack LJ, Mohamed-Ali V, Yudkin JS, Knowler WC, Grant PJ (1997) Diabetic retinopathy, promoter (4 g/5 g) polymorphism of PAI-1 gene, and PAI-1 activity in Pima indians with type 2 diabetes. Diabetes Care 20:1304–1309
Panahloo A, Mohamed-Ali V, Lane A, Green F, Humphries SE, Yudkin JS (1995) Determinants of plasminogen activator inhibitor 1 activity in treated NIDDM and its relation to a polymorphism in the plasminogen activator inhibitor 1 gene. Diabetes 44:37–42
Mansfield MW, Stickland MH, Grant PJ (1995) Environmental and genetic factors in relation to elevated circulating levels of plasminogen activator inhibitor-1 in caucasian patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Thromb Haemost 74:842–847
McCormack LJ, Nagi DK, Stickland MH et al. (1996) Promoter (4 g/5 g) plasminogen activator inhibitor-1 genotype in Pima indians: Relationship to plasminogen activator inhibitor-1 levels and features of the insulin resistance syndrome. Diabetologia 39:1512–1518
Viitanen L, Pihlajamaki J, Halonen P et al. (2001) Association of angiotensin converting enzyme and plasminogen activator inhibitor-1 promoter gene polymorphisms with features of the insulin resistance syndrome in patients with premature coronary heart disease. Atherosclerosis 157:57–64
Hoffstedt J, Andersson IL, Persson L, Isaksson B, Arner P (2002) The common −675 4 g/5 g polymorphism in the plasminogen activator inhibitor −1 gene is strongly associated with obesity. Diabetologia 45:584–587
Henry M, Chomiki N, Scarabin PY et al. (1997) Five frequent polymorphisms of the PAI-1 gene: Lack of association between genotypes, PAI activity, and triglyceride levels in a healthy population. Arterioscler Thromb Vasc Biol 17:851–858
Freeman MS, Mansfield MW (2002) Comment to: J. Hoffstedt et al. (2002) the common −675 4 g/5 g polymorphism in the plasminogen activator inhbitor-1 gene is strongly associated with obesity. Diabetologia 45:1602–1603
Abramowicz MJ, Duprez L, Parma J, Vassart G, Heinrichs C (1997) Familial congenital hypothyroidism due to inactivating mutation of the thyrotropin receptor causing profound hypoplasia of the thyroid gland. J Clin Invest 99:3018–3024