Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
OCE-205, một Tác nhân Kích thích-Đối kháng Vasopressin Chọn lọc Mới: An toàn, Khả năng dung nạp và Dược động học/Dược lực học từ Nghiên cứu Giai đoạn 1 trên Người Tình nguyện Khỏe mạnh
Tóm tắt
OCE-205, một tác nhân kích thích-đối kháng vasopressin V1a chọn lọc mới mà không có hoạt tính trên thụ thể V2, có thể điều trị các biến chứng liên quan đến tăng huyết áp cửa của bệnh gan giai đoạn cuối với hồ sơ điều trị cải thiện hơn so với các analo vasopressin kích thích hoàn toàn không chọn lọc hiện đang được sử dụng. Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược này đã điều tra tính an toàn, khả năng dung nạp và hồ sơ dược động học/dược lực học của OCE-205 trên người lớn khỏe mạnh. Các đối tượng nhận một liều OCE-205 tiêm tĩnh mạch đơn lẻ với liều lượng 0,1, 0,3, 0,45, 0,6 hoặc 0,9 mg, hoặc giả dược được truyền trong 6 giờ. Tính an toàn và khả năng dung nạp được đánh giá, các mẫu máu được lấy để phân tích dược động học. Sáu mươi bốn đối tượng đã được ngẫu nhiên và điều trị. Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) và nồng độ huyết tương tối đa (Cmax) gần như tỷ lệ thuận với liều từ 0,1 đến 0,9 mg. Thời gian bán hủy chính của OCE-205 là khoảng 1,5 giờ. Huyết áp tâm trương, và đến mức độ ít hơn huyết áp tâm thu, tăng lên ở tất cả các nhóm liều OCE-205; nhịp mạch giảm. Sự thay đổi tổng thể về áp lực động mạch trung bình tương tự như sự thay đổi trong huyết áp tâm trương. Những thay đổi tuyệt đối trong lưu lượng tim, theo siêu âm tim, phụ thuộc vào liều lượng, với sự giảm trung bình từ 3–12% sau liều 0,9 mg, và giảm cá nhân ≤ 20 đến 25% ở tất cả các liều. Các biến cố bất lợi thường gặp nhất là đau bụng, âm thầm tiêu hóa bất thường và tiêu chảy, không có trường hợp thiếu máu mạc treo nào được báo cáo. Các biến cố bất lợi thường nhẹ hoặc vừa phải về mức độ nghiêm trọng. OCE-205 an toàn và được dung nạp tốt, với một hồ sơ dược lực học đạt được mức kích thích một phần tối đa đồng nhất với sự kích thích-đối kháng hỗn hợp của thụ thể V1a. OCE-205 cho thấy triển vọng như một phương pháp điều trị cho một số biến chứng của bệnh gan giai đoạn cuối.
Từ khóa
#OCE-205 #vasopressin V1a receptor #bệnh gan giai đoạn cuối #tăng huyết áp cửa #an toàn #khả năng dung nạp #dược động học #dược lực họcTài liệu tham khảo
Biggins SW, Angeli P, Garcia-Tsao G, et al. Diagnosis, evaluation, and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome: 2021 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2021;74(2):1014–48. https://doi.org/10.1002/hep.31884.
Gines A, Escorsell A, Gines P, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology. 1993;105(1):229–36. https://doi.org/10.1016/0016-5085(93)90031-7.
Gines P, Sola E, Angeli P, Wong F, Nadim MK, Kamath P. Hepatorenal syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):23. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0022-7.
Harper D, Chandler B. Splanchnic circulation. BJA Educ. 2016;16:66–71.
Moller S, Bendtsen F. The pathophysiology of arterial vasodilatation and hyperdynamic circulation in cirrhosis. Liver Int. 2018;38(4):570–80. https://doi.org/10.1111/liv.13589.
Smith A, Baumgartner K, Bositis C. Cirrhosis: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2019;100:759–70.
Tellez L, Guerrero A. Management of liver decompensation in advanced liver disease (renal impairment), liver failure, adrenal insufficiency, cardiopulmonary complications). Clin Drug Investig. 2022;42(Suppl 1):15–23. https://doi.org/10.1007/s40261-022-01149-3.
Velez JCQ, Nietert PJ. Therapeutic response to vasoconstrictors in hepatorenal syndrome parallels increase in mean arterial pressure: a pooled analysis of clinical trials. Am J Kidney Dis. 2011;58(6):928–38. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.07.017.
Angeli P, Gines P, Wong F, et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. Gut. 2015;64(4):531–7. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.07.017.
Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: a step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus document. J Hepatol. 2019;71(4):811–22.
Boyer TD, Sanyal AJ, Wong F, et al. Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1. Gastroenterology. 2016;150(7):1579-89 e1572. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.026.
Donnellan F, Cullen G, Hegarty JE, McCormick PA. Ischaemic complications of glypressin in liver disease: a case series. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(4):550–2. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2007.02921.x.
Sarma P, Mukthesh G, Singh RS, et al. Terlipressin-induced ischemic complications: a systematic review of published case reports. J Pharmacol Pharmacother. 2018;9(2):76–85. https://doi.org/10.4103/jpp.JPP_23_18.
Griffin BR, Liu KD, Teixeira JP. Critical care nephrology: core curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2020;75(3):435–52. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.10.010.
Messmer AS, Zingg C, Muller M, Gerber JL, Schefold JC, Pfortmueller CA. Fluid overload and mortality in adult critical care patients—a systematic review and meta-analysis of observational studies. Crit Care Med. 2020;48(12):1862–70. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004617.
Schrier RW, Wang W. Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med. 2004;35(12):159–69. https://doi.org/10.1056/NEJMra032401.
Wong F, Pappas SC, Reddy KR, et al. Terlipressin use and respiratory failure in patients with hepatorenal syndrome type 1 and severe acute-on-chronic liver failure. Aliment Pharmacol Ther. 2022;56(8):1284–93. https://doi.org/10.1111/apt.17195.
Croston G, Cable E, Toy J, et al. Selective partial agonism of vasopressin 1a receptors in vitro by OCE-205. J Pharmacol Exp Ther. 2023;14(1):54–61. https://doi.org/10.1177/0976500X231175220.
Zhu BT. Rational design of receptor partial agonists and possible mechanisms of receptor partial activation: a theory. J Theor Biol. 1996;181:273–91. https://doi.org/10.1006/jtbi.1996.0130.
Bukofzer S, Harris G, Cable EE. OCE-205 in rats and non-human primates: pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2023;5:100163. https://doi.org/10.1016/j.crphar.2023.100163.
Bukofzer S, Harris G, Song S, Cable EE. OCE-205, a selective V1a partial agonist, reduces portal pressure without excess peripheral effects in two rat models of cirrhosis. J Exp Pharmacol. 2023;15:279–90. https://doi.org/10.2147/JEP.S416673.
Bukofzer S, Cable E, Fernandez G, et al. Partial vasopressin 1a receptor agonism reduces portal hypertension and hyperaldosteronism, thereby inducing a powerful diuretic effect and natriuretic effect in cirrhotic rats with ascites. Biomed Pharmacother. 2023;165: 115116. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115116.
Allegretti AS, Subramanian RM, Francoz C, Olson JC, Cardenas A. Respiratory events with terlipressin and albumin in hepatorenal syndrome: a review and clinical guidance. Liver Int. 2022;42(10):2124–30. https://doi.org/10.1111/liv.15367.
Wong F, Pappas SC, Curry MP, et al. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome. N Engl J Med. 2021;384:818–28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2008290.