Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các dẫn xuất dihydropyridine halogen hóa mới với tính chọn lọc mạch máu cao
Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und experimentelle Pathologie - Tập 338 - Trang 449-454 - 1988
Tóm tắt
Các chất đối kháng kênh canxi loại dihydropyridine biểu hiện tính chất giãn mạch ưu tiên. Để nghiên cứu xem tính chọn lọc mạch máu này có phải do các sửa đổi steric khác nhau hoặc có thể bị ảnh hưởng bởi tính chất vật lý hóa học của các thuốc này hay không, hoạt lực co bóp của các cơ nhú tim chuột bạch tắc được cô lập, tính chất giãn mạch trong động mạch đùi thỏ cô lập và tính lipophilicity của một số dihydropyridine halogen hóa mới đã được khảo sát. Tất cả các dẫn xuất mới tổng hợp đều thể hiện tác dụng phụ thuộc liều về tác dụng co bóp âm tính và giãn mạch. Tính mạnh của tác dụng co bóp âm tính của tất cả các dẫn xuất halogen hóa yếu hơn so với hợp chất gốc nitrendipine. Ngược lại, so với nitrendipine, tính mạnh tác dụng giãn mạch của các dẫn xuất được thay thế ester đã tăng nhẹ, trong khi thay thế halogen tại vị trí 2 và 6 của nhân dihydropyridine làm giảm mạnh tác dụng giãn mạch. Kết quả của sự ảnh hưởng khác nhau lên cơ tim và cơ trơn mạch máu đã đạt được tính chọn lọc mạch máu tốt hơn của các thuốc. Các dẫn xuất dihydropyridine được thay thế ester cho thấy tính chọn lọc mạch máu cao hơn 9 lần (3-bromoethyl-nitrendipine) hoặc 11 lần (3-chloroethyl-nitrendipine) so với nitrendipine. Mối tương quan giữa tính lipophilicity với các đặc tính sinh lý cho thấy sự gia tăng hoạt tính sinh học khi giảm lipophilicity. Trong các dẫn xuất dihydropyridine halogen hóa ester, một xu hướng ngược lại đã được quan sát (giãn mạch tăng cùng với tăng lipophilicity), cho thấy ảnh hưởng khác nhau của lipophilicity với các hợp chất thay thế ester trên các mô được khảo sát khác nhau. Tính chọn lọc mạch máu tốt hơn của các dihydropyridine halogen hóa mới có thể ít nhất một phần là hậu quả của tính lipophilicity khác nhau của các thuốc. Ngoài ra, sự khác biệt về độ affin liên kết của các dihydropyridine phụ thuộc vào các trạng thái biến dạng khác nhau của kênh canxi cũng có thể góp phần vào điều này.
Từ khóa
#Dihydropyridine #giãn mạch #tính lipophilicity #chọn lọc mạch máu #hợp chất halogen hóaTài liệu tham khảo
Altura BM, Gebrewold A, Altura BT (1984) Regional arteriolar and venular dilator actions of dihydropyridines vs. verapamil: direct in vivo studies on the microcirculation. In: Scriabine A, Vanov S, Deck K (eds) Nitrendipine. Urban & Schwarzenberg, München Wien Baltimore, pp 219–236
Bossert F, Horstmann H, Meyer H, Vater W (1979) Einfluβ der Esterfunktion auf die vasodilatierenden Eigenschaften von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-nitrophenyl-pyridin-3,5-dicarbonsäureestern. Arzneimittelforschung 29:226–229
Brown AU, Morimoto K, Tsuda Y, Wilson DL (1981) Calcium current-dependent and voltage-dependent inactivation of calcium channels in Helix aspersa. J Physiol 320:193–218
Fossheim R (1985) Crystal structure of calcium channel antagonist: 3,5-bis(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridine. Acta Chem Scand (B) 39:785–790
Fossheim R (1986) Crystal structure of the dihydropyridine Ca2+ antagonist felodipine. Dihydropyridine binding prerequisites assessed from crystallographic data. J Med Chem 29:305–307
Godfraind T (1982) Calcium entry blockers and receptor-response coupling. J Cardiovasc Pharmacol 4 (Suppl):269–272
Godfraind T, Finet M, Socrates Lima J, Miller RC (1984) Contractile activity of human coronary arteries and human myocardium in vitro and their sensitivity to calcium entry blockade by nifedipine. J Pharmacol Exp Ther 230:514–518
Godfraind T, Miller R, Wibo M (1986) Calcium antagonism and calcium entry blockade. Pharmacol Rev 38:321–416
Goldmann S, Geiger W (1984) Rotational barriers of 4-aryl-1,4-dihydropyridines. Ang Chem (Int. Ed.) 23:301–302
Hafner D, Heinen E, Noack E (1977) Mathematical analysis of concentration response-relationships. Arzneimittelforschung 27:1871–1873
Hansson L, Andren L, Oro L, Ryman T (1984) The antihypertensive effects and pharmacokinetics of nitrendipine in patients with essential hypertension. In: Scriabine A, Vanov S, Deck K (eds) Nitrendipine. Urban & Schwarzenberg, München Wien Baltimore, pp 423–433
Hess R, Lansman JB, Tsien RW (1984) Different modes of Ca2+ channel gating favoured by dihydropyridine Ca2+ agonists and antagonists. Nature 311:538–544
Hille B (1984) Calcium channels. In: Ionic channels of excitable membranes. Sinauer Associates Sunderland, MA, pp 76–98
Inomata H, Kao CY (1976) Ionic currents in the guinea pig taenia coli. J Physiol 255:347–378
Janis RA, Triggle DJ (1983) New developments in Ca2+ channel antagonists. J Med Chem 26:775–785
Kazda S, Knorr A, Towart R (1983) Common properties and differences between various calcium antagonists. Prog Pharmacol 5:83–116
Klaus W (1987) Differential effects of calcium antagonists on the coronary system. In: Papp JG (ed) Cardiovascular pharmacology '87, Results, concepts and perspectives. Akadémiai Kiadó, Budapest, pp 295–303
Langs DA, Triggle DJ (1985) Conformational features of calcium channel agonist analogs of nifedipine. Mol Pharmacol 27:544–548
Lathrop DA, Disalvo J, Dube GP, Schwartz A (1984) Electromechanical effects of calcium channel inhibitors in isolated canine purkinje strands and potassium contracted coronary vascular smooth muscle. In: Scriabine A, Vanov S, Deck K (eds) Nitrendipine. Urban & Schwarzenberg, München Wien Baltimore, pp 185–208
Loev B, Goodman MM, Snader KM, Tedeschi R, Macko E (1974) “Hantzsch-Type” dihydropyridine hypotensive agents. J Med Chem 17:956–963
Mannhold R, Rodenkirchen R, Bayer R (1982) Qualitative and quantitative structure-activity relationship of specific Ca antagonists. Prog Pharmacol 5:25–52
Opie LH, Thandroyen FT, Muller CA, Hamm CW (1984) Calcium channel antagonists as antiarrhythmic agents: contrasting properties of verapamil, diltiazem versus nifedipine. In: Opie LH (ed) Calcium antagonists and cardiovascular disease. Raven Press, New York, pp 303–311
Reuter H (1984) Electrophysiology of calcium channel in the heart. In: Opie LH (ed) Calcium antagonists and cardiovascular disease. Raven Press, New York, pp 43–51
Rhodes DG, Sarmiento JG, Herbette LG (1985) Kinetics of binding of membrane-active drugs to receptors. Diffusion limited rates for a membrane bilayer approach of 1,4-dihydropyridine calcium channel antagonists to their active site. Mol Pharmacol 27:612–623
Rodenkirchen R, Bayer R, Steiner R, Bossert F, Meyer H, Moller E (1979) Structure-activity studies on nifedipine in isolated cardiac muscle. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 310: 69–78
Rogart RB, Debruyn Kops A, Dzau VJ (1986) Identification of two calcium channel receptor sites for (3H) nitrendipine in mammalian cardiac and smooth muscle membrane. Proc Natl Acad Sci USA 83:7452–7456
Sanguinetti MC, Kass RS (1984) Voltage dependent block of calcium current in calf cardiac Purkinje fiber by dihydropyridine calcium channel antagonists. Circ Res 55:336–348
Schwartz A (1987) Studies on mechanism of calcium channel modulators. J Mol Cell Cardiol 19 (Suppl II):49–62
Seidel W, Meyer H, Born L, Kazda S, Dompert W (1984) Rigid calcium antagonists of the nifedipine-type: geometric requirements for the dihydropyridine receptor. In: Seydel JK (ed) QSAR and strategies in the design of bioactive compounds. Proc 5th Eur Symp Quant Struct Act Relat. VCH Verlag, Weinheim, pp 366–369
Sorkin EM, Clissold SP, Brogdan RN (1985) Nifedipine. A review of its pharmacodynamic and therapeutic efficacy, in ischaemic heart disease, hypertension and related cardiovascular disorders. Drugs 30:182–274
Su CM, Yousif FB, Triggle DJ, Janis RA (1985) Structure-function relationships of 1,4-dihydropyridines: ligand and receptor perspectives. In: Fleckenstein A, Van Breemen C, Gro\ R, Hoffmeister F (eds) Cardiovascular effects of dihydropyridinetype calcium antagonists and agonists. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 104–110
Taira N (1985) Differences between dihydropyridine and nondihydropyridine calcium antagonists and inotropic, chronotropic, dromotropic and vascular effects: differences underlying mechanism. In: Bayer-Symposium IX. Cardiovascular effects of dihydropyridine-type calcium antagonists and agonists. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 370–378
Towart R (1982) A new method for investigating the isometric contractile responses of small blood vessels. Br J Pharmacol 75:150P
Triggle DJ, Janis RA (1984) Nitrendipine: Binding sites and mechanism of action. In: Scriabine A, Vanov S, Deck K (eds) Nitrendipine. Urban & Schwarzenberg, München Wien Baltimore, pp 33–52