Sự chọn lọc tự nhiên lên EPAS1 (HIF2α) liên quan đến nồng độ hemoglobin thấp ở người Tây Tạng vùng cao

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - Tập 107 Số 25 - Trang 11459-11464 - 2010
Cynthia M. Beall1, Gianpiero L. Cavalleri2, Libin Deng3, Robert C. Elston4, Yang Gao3, Jo Knight5,6,7, Chaohua Li3, Jiang Chuan Li8, Yu Liang9, Mark McCormack2, Hugh Montgomery10, Hao Pan3, Peter A. Robbins11, Kevin V. Shianna12, S. Tam13, Ngodrop Tsering14, Krishna R. Veeramah15, Wei Wang9, Puchung Wangdui14, Michael E. Weale5, Yaomin Xu16, Zhe Xu3, Ling Yang9, Michele Zaman17, Changqing Zeng3, Li Zhang16, Xianglong Zhang3, Pingcuo Zhaxi9, Yong Tang Zheng18
1Department of Anthropology, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106-7125;
2Molecular and Cellular Therapeutics, The Royal College of Surgeons in Ireland, Education and Research Centre, Beaumont Hospital, Dublin 9, Ireland;
3Beijing Institute of Genomics, Key Laboratory of Genome Sciences and Information, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100029, China;
4Department of Epidemiology and Biostatistics, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106-7281;
5Department of Medical and Molecular Genetics, King's College London, Guy's Hospital, London SE1 9RT, United Kingdom
6Innate Immunity
7National Institute for Health Research, Biomedical Research Centre, Guy's and St. Thomas’ National Health Service Foundation Trust and King's College London, London SE1 7EH, United Kingdom;
8Yunnan Institute of Population and Family Planning Research, Kunming 650021, China;
9Beijing Genomics Institute at Shenzhen, Shenzhen, 518000, China
10Institute for Human Health and Performance, University College London, London N19 5LW, United Kingdom;
11Department of Physiology, Anatomy and Genetics, University of Oxford, Oxford OX1 3PT, United Kingdom
12Institute for Genome Sciences and Policy, Center for Human Genome Variation, Duke University, Durham, NC 27708;
13School of Biomedical Sciences, Chinese University of Hong Kong, Shatin, NT, Hong Kong, China
14Tibet Academy of Social Sciences, Lhasa 850000, Tibet Autonomous Region, China;
15Department of History, The Centre for Society and Genetics and the Novembre Laboratory, University of California, Los Angeles, CA 90095-7221;
16Department of Quantitative Health Sciences, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195;
17Department of Epidemiology and Public Health, University College London, London WC1E 6BT, United Kingdom; and.
18Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China

Tóm tắt

Bằng cách làm suy yếu cả chức năng và sinh tồn, sự giảm mạnh sự sẵn có của oxy liên quan đến các môi trường vùng cao có khả năng hoạt động như một tác nhân của sự chọn lọc tự nhiên. Chúng tôi đã sử dụng các phương pháp nghiên cứu gen và gen ứng viên để tìm kiếm bằng chứng về sự chọn lọc di truyền như vậy. Đầu tiên, một quét phân biệt alen trên toàn bộ bộ gen (GWADS) so sánh người dân bản địa vùng cao nguyên Tây Tạng (3,200–3,500 m) với người Hán sống ở vùng đồng bằng lân cận cho thấy sự phân biệt có ý nghĩa trên toàn bộ bộ gen giữa tám SNP nằm gần EPAS1. Gen này mã hóa yếu tố phiên mã HIF2α, kích thích sản xuất hồng cầu và do đó tăng nồng độ hemoglobin trong máu. Thứ hai, trong một nhóm Tạng khác sống ở 4,200 m, chúng tôi đã xác định 31 SNP EPAS1 ở trạng thái liên kết di truyền cao có tương quan đáng kể với nồng độ hemoglobin. Nồng độ hemoglobin đã điều chỉnh theo giới tính là thấp hơn trung bình 0.8 g/dL ở dạng đồng hợp tử alen chính so với dị hợp tử. Những phát hiện này được lặp lại trong một nhóm Tạng thứ ba sống ở 4,300 m. Các alen liên quan đến nồng độ hemoglobin thấp hơn có tương quan với tín hiệu từ nghiên cứu GWADS và đã được quan sát thấy ở tần số tăng rõ rệt trong các nhóm Tạng so với người Hán. Nồng độ hemoglobin cao là một đặc điểm chính của bệnh mãn tính vùng núi, khả năng đưa ra một cơ chế lựa chọn khả thi. Ngoài ra, với việc EPAS1 có hiệu ứng đa động, sự chọn lọc có thể đã hoạt động trên một khía cạnh khác của kiểu hình. Tuy nhiên, dù bất kỳ giải thích nào đúng, bằng chứng về chọn lọc di truyền tại vị trí EPAS1 từ nghiên cứu GWADS đang được hỗ trợ bởi các nghiên cứu lặp lại liên kết chức năng với các biến thể alen.

Từ khóa

#chọn lọc tự nhiên #EPAS1 #Hemoglobin #Tây Tạng #vùng cao #SNP #di truyền

Tài liệu tham khảo

10.1073/pnas.0907844106

10.1511/2003.6.542

10.1089/152702902320604340

10.1089/ham.2005.6.147

10.1089/152702904322963609

10.1002/ajhb.20900

C Monge Acclimatization in the Andes (Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1973).

10.1002/ajhb.1102

10.1002/1096-8644(200101)114:1<42::AID-AJPA1004>3.0.CO;2-B

C Monge-M, E Encinas, C Heraud, A Hurtado La Enfermedad de los Andes (Sindromes Eritemicos) (Imprenta Americana, Lima, 1928).

SX Pei, et al., Chronic mountain sickness in Tibet. Q J Med 71, 555–574 (1989).

10.1073/pnas.0701985104

CM Beall, Biodiversity of Human Populations in Mountain Environments. Mountain Biodiversity: A Global Assessment, eds C Korner, EM Spehn (The Parthenon Publishing Group, New York), pp. 199–210 (2002).

10.1152/jappl.1989.66.4.1561

10.1002/(SICI)1096-8644(199807)106:3<385::AID-AJPA10>3.0.CO;2-X

CM Beall, Biodiversity of Human Populations in Moutain Environments. Mountain Biodiversity: A Global Assessment, eds C Korner, EM Spehn (The Parthenon Publishing Group, New York), pp. 199–210 (2002).

10.1002/ajpa.10283

MP Ward, JS Milledge, JB West High Altitude Medicine and Physiology (Chapman and Hall Medical, London, 1995).

10.1016/0034-5687(95)00041-0

10.1055/s-2007-1024605

10.1002/ajpa.1330860303

10.1016/0034-5687(90)90015-Q

10.1152/jappl.1993.74.1.303

10.1371/journal.pmed.0030047

10.1172/JCI30117

10.1007/s004390000406

10.1007/s004390000259

10.1038/jhg.2009.14

10.1093/bioinformatics/bth457

10.1006/tpbi.2001.1542

10.1038/ng.456

10.1038/ng.462

10.1038/ng.466

10.1038/ng.467

10.1186/1479-7364-4-2-79

10.1002/ajpa.1330950303

10.1056/NEJMoa073123

10.1182/blood-2008-02-137703

10.1182/blood-2008-04-153718

10.3324/haematol.13210

10.1038/ng1019

10.1182/blood-2003-07-2535

10.1182/blood.V89.6.2148

10.1371/journal.pmed.0030290

VI Bushuev, et al., Endothelin-1, vascular endothelial growth factor and systolic pulmonary artery pressure in patients with Chuvash polycythemia. Haematologica 91, 744–749 (2006).

10.1089/ham.2009.1049

10.1055/s-2007-1024603

10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624544

10.1161/01.STR.26.4.562

10.1152/ajpregu.00275.2009

KG Pringle, KL Kind, AN Sferruzzi-Perri, JG Thompson, CT Roberts, Beyond oxygen: Complex regulation and activity of hypoxia inducible factors in pregnancy. Hum Reprod Update, 10.1093/humupd/dmp046. (2009).

10.1016/j.devcel.2009.11.008

10.1016/j.placenta.2007.04.005

10.1128/MCB.25.23.10479-10491.2005

10.1111/j.1440-1827.2004.01750.x

10.1002/ajhb.1102

10.1186/1471-2458-9-336

10.1152/japplphysiol.00205.2005

10.1038/nature05911

Thông tin
Thông tin xuất bản

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

Tập 107 Số 25

11459-11464

Thông tin tác giả