N-acetyl cysteine bảo vệ các tế bào T độc hại chống u ác tính hắc tố khỏi tình trạng suy kiệt do sự mở rộng nhanh chóng thông qua việc điều chỉnh giảm Foxo1 theo cách phụ thuộc vào Akt

Springer Science and Business Media LLC - Tập 67 - Trang 691-702 - 2018
Matthew J. Scheffel1, Gina Scurti2, Megan M. Wyatt1, Elizabeth Garrett-Mayer3, Chrystal M. Paulos1, Michael I. Nishimura2, Christina Voelkel-Johnson1
1Department of Microbiology and Immunology, Medical University of South Carolina, MSC 250504, Charleston, USA
2Department of Surgery, Loyola University, Maywood, USA
3Department of Public Health Sciences, Medical University of South Carolina, Charleston, USA

Tóm tắt

Kết quả điều trị cho liệu pháp chuyển giao tế bào adoptive (ACT) bị hạn chế bởi chất lượng của các tế bào T được truyền vào. Sự mở rộng nhanh chóng cần thiết để thu được số lượng tế bào lớn dẫn đến kiểu hình phân hóa cuối cùng hơn với độ bền và chức năng giảm. N-acetyl cysteine (NAC) bảo vệ chống lại cái chết tế bào do kích hoạt (AICD) và cải thiện hiệu quả chống khối u của tế bào T Pmel-1 trong cơ thể sống. Ở đây, chúng tôi cho thấy rằng những lợi ích của NAC có thể được mở rộng đến các tế bào T đã được thiết kế và tăng cường đáng kể khả năng sống sót của tế bào T trong môi trường vi mô khối u. Việc bổ sung NAC vào quy trình mở rộng của các tế bào TCR đã truyền vào của TIL13838I đang được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I cho thấy rằng những phát hiện trên tế bào chuột có thể mở rộng sang tế bào người. Sự mở rộng của các tế bào TCR đã truyền vào TIL13838I trong NAC cũng làm tăng khả năng tiêu diệt tế bào mục tiêu trong ống nghiệm. Thú vị là, NAC không ảnh hưởng đến các phân nhóm tế bào nhớ, nhưng làm giảm sự điều chỉnh tăng biểu hiện của các dấu hiệu lão hóa (CD57) và kiệt sức (PD-1) và giảm đáng kể sự biểu hiện của các yếu tố phiên mã EOMES và Foxo1. Sự ức chế dược lý lối đi PI3K/Akt làm mất đi sự giảm Foxo1 gây ra bởi điều trị NAC trên các tế bào T đã được kích hoạt. Điều này gợi ý một mô hình trong đó NAC thông qua việc kích hoạt PI3K/Akt ức chế sự biểu hiện Foxo1, từ đó tác động đến các mục tiêu phiên mã của nó là EOMES, PD-1 và granzyme B. Tổng hợp lại, kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng NAC có tác động đa diện ảnh hưởng đến chất lượng của các tế bào TCR đã truyền và gợi ý rằng việc bổ sung NAC vào các giao thức lâm sàng hiện tại nên được xem xét.

Từ khóa

#N-acetyl cysteine #tế bào T #khối u hắc tố #kiệt sức tế bào #PI3K/Akt #Foxo1 #EOMES #PD-1 #granzyme B

Tài liệu tham khảo

DeSantis C, Lin C, Mariotto A et al (2014) Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64:252–271 Rosenberg S (2012) Raising the bar: the curative potential of human cancer immunotherapy. Sci Transl Med 4:127ps8 Johnson LA, June CH (2016) Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer. Cell Res 38–58 Tran KQ, Zhou J, Durflinger KH et al (2008) Minimally cultured tumor-infiltrating lymphocytes display optimal characteristics for adoptive cell therapy. J Immunother 31:742–751 Powell DJ, Dudley ME, Robbins PF, Rosenberg SA (2005) Transition of late-stage effector T cells to CD27+ CD28+ tumor-reactive effector memory T cells in humans after adoptive cell transfer therapy. Blood 105:241–250 Li Y, Liu S, Hernandez J et al (2010) MART-1-specific melanoma tumor-infiltrating lymphocytes maintaining CD28 expression have improved survival and expansion capability following antigenic restimulation in vitro. J Immunol 184:452–465 Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B et al (2009) Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood 114:1537–1544 Hernandez-Chacon JA, Li Y, Wu RC et al (2011) Costimulation through the CD137/4-1BB pathway protects human melanoma tumor-infiltrating lymphocytes from activation-induced cell death and enhances antitumor effector function. J Immunother 34:236–250 Scheffel MJ, Scurti G, Simms P et al (2016) Efficacy of adoptive T-cell therapy is improved by treatment with the antioxidant N-acetyl cysteine, which limits activation-induced T-cell death. Cancer Res 76:6006–6016 Roszkowski JJ, Lyons GE, Kast WM et al (2005) Simultaneous generation of CD8+ and CD4+ melanoma-reactive T cells by retroviral-mediated transfer of a single T-cell receptor. Cancer Res 65:1570–1576 Norell H, Zhang Y, McCracken J et al (2010) CD34-based enrichment of genetically engineered human T cells for clinical use results in dramatically enhanced tumor targeting. Cancer Immunol Immunother 59:851–862 Overwijk WW, Theoret MR, Finkelstein SE et al (2003) Tumor regression and autoimmunity after reversal of a functionally tolerant state of self-reactive CD8+ T cells. J Exp Med 198:569–580 Kerkar SP, Sanchez-Perez L, Borman Z et al (2011) Genetic engineering of murine CD8+ and CD4+ T cells for preclinical adoptive immunotherapy studies. J Immunother 34:343–352 Karlsson H, Nava S, Remberger M et al (2011) N-acetyl-l-cysteine increases acute graft-versus-host disease and promotes T-cell-mediated immunity in vitro. Eur J Immunol 41:1143–1153 Moore T, Wagner CR, Scurti GM et al (2017) Clinical and immunologic evaluation of three metastatic melanoma patients treated with autologous melanoma-reactive TCR-transduced T cells. Cancer Immunol Immunother. https://doi.org/10.1007/s00262-017-2073-0 Kesarwani P, Al-Khami AA, Scurti G et al (2014) Promoting thiol expression increases the durability of antitumor T-cell functions. Cancer Res 74:6036–6047 Klebanoff CA, Gattinoni L, Torabi-Parizi P et al (2005) Central memory self/tumor-reactive CD8+ T cells confer superior antitumor immunity compared with effector memory T cells. Proc Natl Acad Sci USA 102:9571–9576 McLane LM, Banerjee PP, Cosma GL et al (2013) Differential localization of T-bet and Eomes in CD8 T-cell memory populations. J Immunol 190:3207–3215 Pauken KE, Wherry EJ (2015) Overcoming T cell exhaustion in infection and cancer. Trends Immunol 36:265–276 Crawford A, Wherry EJ (2009) The diversity of costimulatory and inhibitory receptor pathways and the regulation of antiviral T cell responses. Curr Opin Immunol 21:179–186 Barber DL, Wherry EJ, Masopust D et al (2006) Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature 439:682–687 Staron MM, Gray SM, Marshall HD et al (2014) The transcription factor FoxO1 sustains expression of the inhibitory receptor PD-1 and survival of antiviral CD8+ T cells during chronic infection. Immunity 41:802–814 Rao RR, Li Q, Bupp MRG, Shrikant PA (2012) Transcription factor Foxo1 represses T-bet-mediated effector functions and promotes memory CD8+ T cell differentiation. Immunity 36:374–387 Aoki M, Jiang H, Vogt PK (2004) Proteasomal degradation of the FoxO1 transcriptional regulator in cells transformed by the P3k and Akt oncoproteins. Proc Natl Acad Sci USA 101:13613–13617 Zaks TZ, Chappell DB, Rosenberg SA, Restifo NP (1999) Fas-mediated suicide of tumor-reactive T cells following activation by specific tumor: selective rescue by caspase inhibition. J Immunol 162:3273–3279 Lu B, Finn OJ (2008) T-cell death and cancer immune tolerance. Cell Death Differ 15:70–79 Saff RR, Spanjaard ES, Hohlbaum AM, Marshak-Rothstein A (2004) Activation-induced cell death limits effector function of CD4 tumor-specific T cells. J Immunol 172:6598–6606 Robbins PF, Dudley ME, Wunderlich J et al (2004) Cutting edge: persistence of transferred lymphocyte clonotypes correlates with cancer regression in patients receiving cell transfer therapy. J Immunol 173:7125–7130 Klebanoff CA, Gattinoni L, Restifo NP (2012) Sorting through subsets: which T-cell populations mediate highly effective adoptive immunotherapy? J Immunother 35:651–660 Gattinoni L, Klebanoff CA, Palmer DC et al (2005) Acquisition of full effector function in vitro paradoxically impairs the in vivo antitumor efficacy of adoptively transferred CD8+ T cells. J Clin Invest 115:1616–1626 Brenchley JM, Karandikar NJ, Betts MR et al (2003) Expression of CD57 defines replicative senescence and antigen-induced apoptotic death of CD8. Blood 101:2711–2720 Dudley ME, Yang JC, Sherry R et al (2008) Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol 26:5233–5239 Shen X, Zhou J, Hathcock KS et al (2007) Persistence of tumor infiltrating lymphocytes in adoptive immunotherapy correlates with telomere length. J Immunother 30:123–129 Zhou J, Shen X, Huang J et al (2005) Telomere length of transferred lymphocytes correlates with in vivo persistence and tumor regression in melanoma patients receiving cell transfer therapy. J Immunol 175:7046–7052 Hsin IL, Sheu GT, Chen HH et al (2010) N-acetyl cysteine mitigates curcumin-mediated telomerase inhibition through rescuing of Sp1 reduction in A549 cells. Mutat Res 688:72–77 Liu J, Liu M, Ye X et al (2012) Delay in oocyte aging in mice by the antioxidant N-acetyl-l-cysteine (NAC). Hum Reprod 27:1411–1420 Haendeler J, Hoffmann J, Diehl JF et al (2004) Antioxidants inhibit nuclear export of telomerase reverse transcriptase and delay replicative senescence of endothelial cells. Circ Res 94:768–775 Hao LY, Strong MA, Greider CW (2004) Phosphorylation of H2AX at short telomeres in T cells and fibroblasts. J Biol Chem 279:45148–45154 Kerdiles YM, Beisner DR, Tinoco R et al (2009) Foxo1 links homing and survival of naive T cells by regulating l-selectin, CCR7 and interleukin 7 receptor. Nat Immunol 10:176–184 Matsuzaki H, Daitoku H, Hatta M et al (2003) Insulin-induced phosphorylation of FKHR (Foxo1) targets to proteasomal degradation. Proc Natl Acad Sci USA 100:11285–11290 Noh YH, Chob HS, Kim DH et al (2012) N-acetylcysteine enhances neuronal differentiation of P19 embryonic stem cells via Akt and N-cadherin activation. Mol Biol (Mosk) 46:741–746 Wang T, Mao X, Li H et al (2013) N-Acetylcysteine and allopurinol up-regulated the Jak/STAT3 and PI3K/Akt pathways via adiponectin and attenuated myocardial postischemic injury in diabetes. Free Radic Biol Med 63:291–303 Wang C, Xia Y, Zheng Y et al (2015) Protective effects of N-acetylcysteine in concanavalin a-induced hepatitis in mice. Mediators Inflamm. https://doi.org/10.1155/2015/189785 Jin HM, Zhou DC, Gu HF et al (2013) Antioxidant N-acetylcysteine protects pancreatic β-cells against aldosterone-induced oxidative stress and apoptosis in female db/db mice and insulin-producing MIN6 cells. Endocrinology 154:4068–4077 Leslie NR (2006) The redox regulation of PI 3-kinase-dependent signaling. Antioxid Redox Signal 8:1765–1774 Leslie NR, Bennett D, Lindsay YE et al (2003) Redox regulation of PI 3-kinase signalling via inactivation of PTEN. EMBO J 22:5501–5510 Ahmad F, Nidadavolu P, Durgadoss L et al (2014) Critical cysteines in Akt1 regulate its activity and proteasomal degradation: implications for neurodegenerative diseases. Free Radic Biol Med 74:118 – 28 Kaech SM, Cui W (2012) Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell differentiation. Nat Rev Immunol 12:749–761