Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các protein kháng đa thuốc là những kháng nguyên liên quan yếu đến khối u trong ung thư đại trực tràng
Tóm tắt
Kháng đa thuốc (MDR) là một hiện tượng có liên quan cao về lâm sàng. Dưới tác dụng của hóa trị, nhiều khối u cho thấy sự gia tăng đề kháng đối với các chất đã sử dụng và ở một mức độ nhất định cũng với các tác nhân khác. Một nguyên nhân phân tử quan trọng của hiện tượng này là sự tăng cường biểu hiện của các protein vận chuyển. Mối quan hệ chức năng giữa các mức độ biểu hiện cao và đề kháng hóa trị khiến các protein MDR và MRP (protein liên quan MDR) trở thành những mục tiêu điều trị hấp dẫn. Chúng tôi ở đây muốn phân tích một cách hệ thống xem liệu những protein này có phải là các kháng nguyên đặc hiệu cho khối u có thể bị nhắm mục tiêu theo cách miễn dịch. Sử dụng phương pháp miễn dịch đảo ngược, 30 peptide nguồn gốc từ MDR và MRP được giới hạn bởi HLA-A2.1 (MDP) đã được chọn. Các dòng tế bào T được kích thích sinh trưởng tốt và chủ yếu chứa các tế bào CD8+ được kích hoạt. Tính đặc hiệu của peptide và sự hạn chế HLA-A2.1 đã được chứng minh trong các phân tích IFN-γ-ELISpot và trong các xét nghiệm độc tính tế bào đối với các tế bào mục tiêu tích hợp MDP cho tổng cộng mười hai peptide nguồn gốc từ MDR-1, MDR-3, MRP-1, MRP-2, MRP-3 và MRP-5. Đáng chú ý, hai trong số các epitope này được chia sẻ giữa MDR-1 và MDR-3 cũng như MRP-2 và MRP-3. Tuy nhiên, cũng quan sát thấy hoạt động độc tính tế bào tương đối yếu diễn ra chống lại các tế bào khối u HLA-A2.1+ ngay cả sau khi tăng cường biểu hiện protein MDR thông qua hóa trị in vitro. Tổng thể, các dữ liệu này cho thấy rằng các tế bào T của con người có thể được nhạy cảm hóa đối với MDP và do đó, không có sự dung nạp miễn dịch tuyệt đối. Tuy nhiên, dữ liệu của chúng tôi cũng gợi ý về việc xử lý và trình diện MDP của tế bào khối u nội sinh tương đối thấp trong bối cảnh các phân tử HLA-A2.1. Do đó, chúng tôi kết luận rằng các protein MDR và MRP phải được xem xét như là các kháng nguyên đặc hiệu cho khối u yếu - ít nhất là đối với ung thư đại trực tràng. Sự đóng góp trực tiếp của chúng vào việc thất bại trong điều trị tuy nhiên, cho thấy rằng đáng để tiếp tục theo đuổi phương pháp này.
Từ khóa
#kháng đa thuốc #protein vận chuyển #kháng nguyên khối u #ung thư đại trực tràng #miễn dịch tế bàoTài liệu tham khảo
Gottesman MM, Pastan I: Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annu Rev Biochem. 1993, 62: 385-427. 10.1146/annurev.bi.62.070193.002125.
Krishna R, Mayer LD: Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs. Eur J Pharm Sci. 2000, 11 (4): 265-83. 10.1016/S0928-0987(00)00114-7.
Johnstone RW, Ruefli AA, Smyth MJ: Multiple physiological functions for multidrug transporter P-glycoprotein?. Trends Biochem Sci. 2000, 25 (1): 1-6. 10.1016/S0968-0004(99)01493-0.
Dean M: ABC transporters, drug resistance, and cancer stem cells. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2009, 14 (1): 3-9. 10.1007/s10911-009-9109-9.
Yamanaka R: Dendritic-cell- and peptide-based vaccination strategies for glioma. Neurosurg Rev. 2009, 32 (3): 265-73. 10.1007/s10143-009-0189-1. discussion 273
Lodge PA, Jones LA, Bader RA, Murphy GP, Salgaller ML: Dendritic cell-based immunotherapy of prostate cancer: immune monitoring of a phase II clinical trial. Cancer Res. 2000, 60 (4): 829-33.
Greiner J, Schmitt A, Giannopoulos K, Rojewski MT, Götz M, Funk I, Ringhoffer M, Bunjes D, Hofmann S, Ritter G, Döhner H, Schmitt M: High-dose RHAMM-R3 peptide vaccination for patients with acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome and multiple myeloma. Haematologica. 2010, 95 (7): 1191-7. 10.3324/haematol.2009.014704.
Keilholz U, Letsch A, Busse A, Asemissen AM, Bauer S, Blau IW, Hofmann WK, Uharek L, Thiel E, Scheibenbogen C: A clinical and immunologic phase 2 trial of Wilms tumor gene product 1 (WT1) peptide vaccination in patients with AML and MDS. Blood. 2009, 113 (26): 6541-8. 10.1182/blood-2009-02-202598.
Mano M, Humblet Y: Drug Insight: panitumumab, a human EGFR-targeted monoclonal antibody with promising clinical activity in colorectal cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2008, 5 (7): 415-25. 10.1038/ncponc1136.
Gutierrez C, Schiff R: HER2: biology, detection, and clinical implications. Arch Pathol Lab Med. 2011, 135 (1): 55-62.
Wu Y, Wang L, Zhang Y: Dendritic cells as vectors for immunotherapy of tumor and its application for gastric cancer therapy. Cell Mol Immunol. 2004, 1 (5): 351-6.
O'Neill DW, Adams S, Bhardwaj N: Manipulating dendritic cell biology for the active immunotherapy of cancer. Blood. 2004, 104 (8): 2235-46. 10.1182/blood-2003-12-4392.
Vauleon E, Avril T, Collet B, Mosser J, Quillien V: Overview of cellular immunotherapy for patients with glioblastoma. Clin Dev Immunol. 2010, 2010: pii: 689171
Mackensen A, Meidenbauer N, Vogl S, Laumer M, Berger J, Andreesen R: Phase I study of adoptive T-cell therapy using antigen-specific CD8+ T cells for the treatment of patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2006, 24 (31): 5060-9. 10.1200/JCO.2006.07.1100.
Klein O, Ebert LM, Nicholaou T, Browning J, Russell SE, Zuber M, Jackson HM, Dimopoulos N, Tan BS, Hoos A, Luescher IF, Davis ID, Chen W, Cebon J: Melan-A-specific cytotoxic T cells are associated with tumor regression and autoimmunity following treatment with anti-CTLA-4. Clin Cancer Res. 2009, 15 (7): 2507-13. 10.1158/1078-0432.CCR-08-2424.
Gilboa E: The risk of autoimmunity associated with tumor immunotherapy. Nat Immunol. 2001, 2 (9): 789-92. 10.1038/ni0901-789.
Kessler JH, Melief CJ: Identification of T-cell epitopes for cancer immunotherapy. Leukemia. 2007, 21 (9): 1859-74. 10.1038/sj.leu.2404787.
Schietinger A, Philip M, Schreiber H: Specificity in cancer immunotherapy. Semin Immunol. 2008, 20 (5): 276-85. 10.1016/j.smim.2008.07.001.
Kuan CT, Wakiya K, Herndon JE, Lipp ES, Pegram CN, Riggins GJ, Rasheed A, Szafranski SE, McLendon RE, Wikstrand CJ, Bigner DD: MRP3: a molecular target for human glioblastoma multiforme immunotherapy. BMC Cancer. 2010, 10: 468-10.1186/1471-2407-10-468.
Kuan CT, Srivastava N, McLendon RE, Marasco WA, Zalutsky MR, Bigner DD: Recombinant single-chain variable fragment antibodies against extracellular epitopes of human multidrug resistance protein MRP3 for targeting malignant gliomas. Int J Cancer. 2010, 127 (3): 598-611. 10.1002/ijc.25062.
Linnebacher M, Gebert J, Rudy W, Woerner S, Yuan YP, Bork P, von Knebel Doeberitz M: Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens. Int J Cancer. 2001, 93 (1): 6-11. 10.1002/ijc.1298.
Hans-Georg Rammensee, Jutta Bachmann, Niels Nikolaus Emmerich, Oskar Alexander Bachor, Stefan Stevanovic: SYFPEITHI: database for MHC ligands and peptide motifs. Immunogenetics. 1999, 50: 213-219. 10.1007/s002510050595.
Linnebacher M, Wienck A, Boeck I, Klar E: Identification of an MSI-H tumor-specific cytotoxic T cell epitope generated by the (-1) frame of U79260(FTO). J Biomed Biotechnol. 2010, 2010: 841451-
Arjomand-Nahad F, Diefenbach K, Landt O, Gaikovitch E, Roots I: Genotyping of the triallelic variant G2677T/A in MDR1 using LightCycler with locked-nucleic-acid-modified hybridization probes. Anal Biochem. 2004, 34: 201-3.
Pals G, Pindolia K, Worsham MJ: A rapid and sensitive approach to mutation detection using real-time polymerase chain reaction and melting curve analyses, using BRCA1 as an example. Mol Diagn. 1999, 4: 241-6. 10.1016/S1084-8592(99)80027-7.
Vonderheide RH, Hahn WC, Schultze JL, Nadler LM: The telomerase catalytic subunit is a widely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes. Immunity. 1999, 10: 673-9. 10.1016/S1074-7613(00)80066-7.
Huls M, Russel FG, Masereeuw RJ: The role of ATP binding cassette transporters in tissue defense and organ regeneration. Pharmacol Exp Ther. 2009, 328 (1): 3-9. 10.1124/jpet.107.132225.
Callaghan R, Crowley E, Potter S, Kerr ID: P-glycoprotein: so many ways to turn it on. J Clin Pharmacol. 2008, 48 (3): 365-78. 10.1177/0091270007311568.
Nakai E, Park K, Yawata T, Chihara T, Kumazawa A, Nakabayashi H, Shimizu K: Enhanced MDR1 expression and chemoresistance of cancer stem cells derived from glioblastoma. Cancer Invest. 2009, 27 (9): 901-8. 10.3109/07357900801946679.
Mannarini L, Bertino G, Morbini P, Villa C, Benazzo M: Markers of chemoradiation resistance in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma, treated by intra-arterial carboplatin and concurrent radiation. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2007, 27 (4): 173-80.
Tan BT, Park CY, Ailles LE, Weissman IL: The cancer stem cell hypothesis: a work in progress. Lab Invest. 2006, 86 (12): 1203-7. 10.1038/labinvest.3700488.
Correa I, Plunkett T: Update on HER-2 as a target for cancer therapy: HER2/neu peptides as tumour vaccines for T cell recognition. Breast Cancer Res. 2001, 3 (6): 399-403. 10.1186/bcr330.
Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ: The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood. 2005, 105 (7): 2640-53. 10.1182/blood-2004-08-3097.
Wobser M, Keikavoussi P, Kunzmann V, Weininger M, Andersen MH, Becker JC: Complete remission of liver metastasis of pancreatic cancer under vaccination with a HLA-A2 restricted peptide derived from the universal tumor antigen survivin. Cancer Immunol Immunother. 2006, 55 (10): 1294-8. 10.1007/s00262-005-0102-x.
Vonderheide RH: Telomerase as a universal tumor-associated antigen for cancer immunotherapy. Oncogene. 2002, 21 (4): 674-9. 10.1038/sj.onc.1205074.
Yamada A, Kawano K, Koga M, Matsumoto T, Itoh K: Multidrug resistance-associated protein 3 is a tumor rejection antigen recognized by HLA-A2402-restricted cytotoxic T lymphocytes. Cancer Res. 2001, 61 (17): 6459-66.