Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Bệnh nhân mắc bệnh mitochondrial với các biến thể mới ND4 12058A > C và ND1 m.3911A > G: Tác động đến kiểu hình sau khi điều tra bằng bioinformatics
Tóm tắt
Các bệnh mitochondrial bao gồm một nhóm rộng các rối loạn lâm sàng không đồng nhất được gây ra bởi sự rối loạn của chuỗi hô hấp mitochondrial và có thể liên quan đến các đột biến trong các gen DNA hạt nhân hoặc mitochondrial. Trong báo cáo này, chúng tôi đã thực hiện sàng lọc toàn bộ bộ gen mitochondrial ở hai bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng của các bệnh mitochondrial. Phân tích đột biến cho thấy sự hiện diện của hai biến thể mitochondrial dị hợp tử chưa được mô tả, biến thể m.3911A > G (E202G) trong gen MT-ND1 được tìm thấy ở hai bệnh nhân (P1 và P2) và biến thể bệnh lý m.12058A > C (E433D) trong gen MT-ND4 chỉ có ở bệnh nhân P2, người có kiểu hình nặng hơn. Hai sự thay thế này được dự đoán là có hại bởi nhiều công cụ bioinformatics và dẫn đến sự thay đổi axit amin ở hai dư lượng bảo tồn nằm trong hai miền chức năng quan trọng của các tiểu đơn vị mitochondrial của phức hợp I. Hơn nữa, mô hình 3D gợi ý rằng hai sự thay đổi axit amin này có thể làm thay đổi cấu trúc của hai tiểu đơn vị và có thể giảm ổn định cũng như chức năng của phức hợp I. Hai biến thể bệnh lý được mô tả tìm thấy ở bệnh nhân P2 có thể hoạt động đồng thời và làm thay đổi chức năng của phức hợp I bằng cách ảnh hưởng đến quá trình bơm proton và sản xuất năng lượng, từ đó có thể giải thích kiểu hình nặng nề so với bệnh nhân P1 chỉ thể hiện sự thay thế E202G trong ND1.
Từ khóa
#Bệnh mitochondrial #đột biến di truyền #bioinformatics #chuỗi hô hấp mitochondrial #phân tích cấu trúc 3D.Tài liệu tham khảo
Schaefer AM, McFarland R, Blakely EL, He L, Whittaker RG, Taylor RW, Chinnery PF, Turnbull DM (2008) Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Ann Neurol 63:35–39. https://doi.org/10.1002/ana.21217
Karaa A, Goldstein A (2015) The spectrum of clinical presentation, diagnosis, and management of mitochondrial forms of diabetes. Pediatr Diabetes 16(1):1–9. https://doi.org/10.1111/pedi.12223
Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, Hirano M, Koga Y, McFarland R, Suomalainen A, Thorburn DR, Zeviani M, Turnbull DM (2016) Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers 2:16080. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.80
Chinnery PF, Elliott C, Green GR (2000) The spectrum of hearing loss due to mitochondrial DNA defects. Brain 123:82–92. https://doi.org/10.1093/brain/123.1.82
Cui H, Li F, Chen D, Wang G, Truong CK, Enns GM, Graham B, Milone M, Landsverk ML, Wang J, Zhang W, Wong LJ (2013) Comprehensive next-generation sequence analyses of the entire mitochondrial genome reveal new insights into the molecular diagnosis of mitochondrial DNA disorders. Genet Med 15:388–394. https://doi.org/10.1038/gim.2012.144
Taylor RW, Turnbull DM (2005) Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet 6(5):389–402. https://doi.org/10.1038/nrg1606
Mitchell AL, Elson JL, Howell N, Taylor RW, Turnbull DM (2006) Sequence variation in mitochondrial complex I genes: mutation or polymorphism? J Med Genet 43:175–179. https://doi.org/10.1136/jmg.2005.032474
Stenton SL, Prokisch H (2020) Genetics of mitochondrial diseases: identifying mutations to help diagnosis. EBioMedicine 56:102784. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102784
Lewin HA, Stewart-Haynes JA (1992) A simple method for DNA extraction from leukocytes for use in PCR. Biotechniques 13:522–524
Rieder MJ, Taylor SL, Tove VO, Nickerson DA (1998) Automating the identification of DNA variations using quality-based fluorescence re-sequencing, analysis of the human mitochondrial genome. Nucl Acids Res 26:967–973. https://doi.org/10.1093/nar/26.4.967
Adzhubei I, Jordan DM, Sunyaev SR (2013) Predicting functional effect of human missense mutations using PolyPhen-2. Curr Protoc Hum Genet 7:7.20. https://doi.org/10.1002/0471142905.hg0720s76
Choi Y, Chan AP (2015) PROVEAN web server: a tool to predict the functional effect of amino acid substitutions and indels. Bioinformatics 16:15–31. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv195
Thomas PD, Campbell MJ, Kejariwal A, Mi H, Karlak B, Daverman R, Diemer K, Muruganujan A, Narechania A (2003) PANTHER: a library of protein families and subfamilies indexed by function. Genome Res 13:2129–2141. https://doi.org/10.1101/gr.772403
Capriotti E, Calabrese R, Casadio R (2006) Predicting the insurgence of human genetic diseases associated to single point protein mutations with support vector machines and evolutionary information. Bioinformatics 22(22):2729–34. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btl423
Stenson PD, Mort M, Ball EV, Evans K, Hayden M, Heywood S, Hussain M, Phillips AD, Cooper DN (2017) The human gene mutation database: towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies. Hum Genet 136(6):665–677. https://doi.org/10.1002/ana.21217
Bromberg Y, Rost B (2007) SNAP: predict effect of non-synonymous polymorphisms on function. Nucleic Acids Res 35(11):3823–3835. https://doi.org/10.1093/nar/gkm238
Tusnády GE, Simon I (2001) The HMMTOP transmembrane topology prediction server. Bioinformatics 17(9):849–50. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/17.9.849
Yachdav G, Kloppmann E, Kajan L, Hetch M, Goldberg T, Hamp T, Hönigschmid P, Schafferhans A, Roos M, Bernhofer M, Richter L, Ashkenazy H, Punta M, Schlessinger A, Bromberg Y, Schneider R, Vriend G, Sander C, Ben-Tal N, Rost B (2014) PredictProtein-an open resource for online prediction of protein structural and functional features. Nucleic Acids Res 42(337):43. https://doi.org/10.1093/nar/gku366
Altschul SF, Madden TL, Schäffer AA, Zhang J, Zhang Z, Miller W, Lipman DJ (1997) Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs. Nucleic Acids Res 25:3389–3402. https://doi.org/10.1093/nar/25.17.3389
Martí-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sánchez R, Melo F, Sali A (2000) Comparative protein structure modeling of genes and genomes. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29:291–325. https://doi.org/10.1146/annurev.biophys.29.1.291
Wiederstein M, Sippl MJ (2007) ProSA-web: interactive web service for the recognition of errors in three dimensional structures of proteins. Nucleic Acids Res 35:W407–W410. https://doi.org/10.1093/nar/gkm290
Herrnstadt C, Elson JL, Fahy E et al (2002) Reduced-median-network analysis of complete mitochondrial DNA coding-region sequences for the major African, Asian, and European haplogroups. Am J Hum Genet 70:1152–1171. https://doi.org/10.1086/339933
Kivisild T, Reida M, Metspalu E et al (2004) Ethiopian mitochondrial DNA heritage: tracking gene flow across and around the gate of tears. Am J Hum Genet 75:752–770. https://doi.org/10.1086/425161
Fisher N, Rich PR (2000) A motif for quinone binding sites in respiratory and photosynthetic systems. J Mol Biol 296:1153–62. https://doi.org/10.1006/jmbi.2000.3509
Fearnley IM, Walker JE (1992) Conservation of sequences of subunits of mitochondrial complex-I and their relationships with other protein. Biochim Biophys Acta 1140:105–34. https://doi.org/10.1016/0005-2728(92)90001-i
Wong A, Cavelier L, Collins-Schramm HE, Seldin MF, McGrogan M, Savontaus ML, Cortopassi GA (2002) Differentiation-specific effects of LHON mutations introduced into neuronal NT2 cells. Hum Mol Genet 11:431–438. https://doi.org/10.1093/hmg/11.4.431
Kumar M, Tanwar M, Saxena R, Sharma P, Dada R (2010) Identification of novel mitochondrial mutations in Leber’s hereditary optic neuropathy. Mol Vis 16:782–792
van der Walt EM, Smuts I, Taylor RW, Elson JL, Turnbull DM, Louw R, van der Westhuizen FH (2012) Characterization of mtDNA variation in a cohort of South African paediatric patients with mitochondrial disease. Eur J Human Genet 20(6):650–656. https://doi.org/10.1038/ejhg.2011.262
Murray JJ, Nolan KW, McClelland C, Lee MS (2017) Leber Hereditary Optic Neuropathy: visual recovery in a patient with the rare m.3890G>A point mutation. J Neuro-Ophthalmol 37(2):166–171. https://doi.org/10.1097/WNO.0000000000000462
De Vries DD, Went LN, Bruyn GW, Scholte HR, Hofstra RM, Bolhuis PA, van Oost BA (1996) Genetic and biochemical impairment of mitochondrial complex I activity in a family with Leber hereditary optic neuropathy and hereditary spastic dystonia. Am J Hum Genet 58:703–771
Mimaki M, Ikota A, Sato A, Komaki H, Akanuma J, Nonaka I, Goto Y (2003) A double mutation (G11778A and G12192A) in mitochondrial DNA associated with Leber’s hereditary optic neuropathy and cardiomyopathy. J Hum Genet 48:47–50. https://doi.org/10.1007/s100380300005
Qu J, Li R, Zhou X, Tong Y, Lu F, Qian Y, Hu Y, Mo JQ, West CE, Guan MX (2006) The novel A4435G mutation in the mitochondrial tRNA-Met may modulate the phenotypic expression of the LHON-associated ND4 G11778A mutation. Invest Ophthal Vis Sci 47:475–483. https://doi.org/10.1167/iovs.05-0665