Các đột biến DNA ty thể phức hợp I và III liên quan đến bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber

Bốn đột biến sai ngữ mới đã được xác định thông qua phân tích hạn chế và giải trình tự DNA ty thể (mtDNA) từ các bệnh nhân mắc bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber (LHON) mà không có đột biến 11778 đã được xác định trước đó. Mỗi đột biến đã làm thay đổi một acid amin bảo tồn và tương quan với kiểu hình LHON trong các phân tích quần thể và phát sinh loài. Đột biến cặp nucleotide (np) 13708 (G thành A, gen ND5) đã thay đổi một alanine thành một threonine và được tìm thấy trong 6/25 (24%) phả hệ LHON không có 11778 và trong 5,0% nhóm chứng; đột biến np 15257 (G thành A, gen cytochrome b) đã thay đổi một aspartate thành một asparagine và được phát hiện trong 4 phả hệ có đột biến 13708 và 0,3% nhóm chứng; đột biến np 15812 (G thành A, gen cytochrome b) đã thay đổi một valine thành một methionine và được phát hiện trong hai phả hệ có đột biến 15257 và 0,1% nhóm chứng; trong khi đó, đột biến np 5244 (G thành A, gen ND2) đã thay đổi một glycine thành một serine và được thấy ở một trong những bệnh nhân có đột biến 15812 và không có trong 2103 nhóm chứng. Đột biến 15257 đã làm thay đổi một acid amin cực kỳ bảo tồn trong một miền ngoại màng của cytochrome b, liên quan đến việc liên kết heme b566 có tiềm năng thấp, và đột biến 5244 đã thay đổi một vùng rất bảo tồn về mặt tiến hóa của polypeptide ND2. Các đột biến 13708 và 15812 đã thay đổi các acid amin bảo tồn vừa phải. Phân tích haplotype và phát sinh loài của bốn mtDNA np 15257 đã cho thấy tất cả đều mang cùng một haplotype hiếm gặp ở người da trắng và rằng các đột biến np 13708, np 15257, np 15812 và np 5244 đã được thêm vào một cách tuần tự dọc theo dòng mtDNA này. Vì tỷ lệ kiểm soát nhìn thấy giảm khi các đột biến này tích lũy, có vẻ như chúng tương tác với nhau theo cách hỗ trợ lẫn nhau, mỗi đột biến làm tăng khả năng mất thị lực. Việc liên quan của cả hai đột biến phức hợp I ty thể (np 5244, 11778, 13708) và phức hợp III (np 15257, 15812) trong LHON cho thấy rằng biểu hiện lâm sàng của căn bệnh này là sản phẩm của sự giảm tổng thể trong sản xuất năng lượng của ty thể, thay vì chỉ là một khiếm khuyết trong một enzym ty thể cụ thể.