Chuột không có các Ganglioside chính trong não phát triển triệu chứng Parkinson

Gusheng Wu1, Zi-Hua Lu1, Neil Kulkarni1, Ruchi Amin1, Robert W. Ledeen1
1Department of Neurology and Neurosciences, New Jersey Medical School, UMDNJ, Newark, USA

Tóm tắt

Bệnh Parkinson (PD) là rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai khởi phát muộn, ảnh hưởng đến gần 1% dân số toàn cầu từ 65 tuổi trở lên. Mặc dù các phương pháp điều trị giảm nhẹ đã được áp dụng, mục tiêu ngăn chặn sự tiến triển của khuyết tật vận động và nhận thức vẫn chưa đạt được. Việc hiểu rõ hơn về các cơ chế sinh lý bệnh cơ bản liên quan đến PD sẽ giúp thúc đẩy mục tiêu này. Nghiên cứu hiện tại cung cấp bằng chứng rằng sự bất thường của ganglioside trong não, đặc biệt là GM1, có thể liên quan đến bệnh. Điều này dựa trên việc sử dụng chuột biến đổi gen với gen Galgt1 bị phá hủy cho synthase GM2/GD2, dẫn đến tình trạng thiếu hụt GM2/GD2 và tất cả các gangliotetraose ganglioside, một trong những loài phân tử chính trong não. Những con chuột knockout này cho thấy khuyết tật vận động rõ rệt khi lão hóa và có dấu hiệu rõ ràng về suy giảm vận động khi thử nghiệm ở độ tuổi sớm hơn. Khuyết tật này đã được khắc phục bằng cách sử dụng L-dopa. Những con chuột này có các triệu chứng đặc trưng khác của PD, bao gồm sự suy giảm dopamine (DA) trong vùng đuôi ca, mất neuron DA ở vùng chất đen (substantia nigra pars compacta) và sự tích tụ của alpha synuclein. Những biểu hiện của bệnh Parkinson này đã được làm giảm đáng kể nhờ vào việc sử dụng LIGA-20, một đồng phân thấm qua màng của GM1 có khả năng vượt qua hàng rào máu-não và xâm nhập vào các neuron sống. Những kết quả này gợi ý rằng sự nhiễu loạn các cơ chế nội bào được trung gian bởi GM1 trong tế bào có thể là một yếu tố góp phần vào PD.

Từ khóa

#Bệnh Parkinson #ganglioside #GM1 #lão hóa #dopamine #chuột knockout #L-dopa

Tài liệu tham khảo

Allende ML, Proia RL (2002) Lubricating cell signaling pathways with gangliosides. Current Opinion in Struct Biol 12:587–592 Takamiya K, Yamamoto A, Furukawa K et al (1996) Mice with disrupted GM2/GD2 synthase gene lack complex gangliosides but exhibit only subtle defects in their nervous system. Proc Nat Acad Sc USA 93:10662–10667 Sheikh KA, Sun J, Liu Y et al (1999) Mice lacking complex gangliosides develop Wallerian degeneration and myelination defects. Proc Nat Acad Sci USA 96:7532–7537 Chiavegatto S, Sun J, Nelson RJ et al (2000) A functional role for complex gangliosides: motor deficits in GM2/GD2 synthase knockout mice. Exp Neurol 166:227–234 Wu G, Xie X, Lu Z-H et al (2001) Cerebellar neurons lacking complex gangliosides degenerate in the presence of depolarizing levels of potassium. Proc Natl Acad Sci USA 98:307–312 Wu G, Lu Z-H, Wang J et al (2005) Enhanced susceptibility to kainate-induced seizures, neuronal apoptosis, and death in mice lacking gangliotetraose gangliosides: protection with LIGA 20, a membrane-permeant analog of GM1. J Neurosci 25:11014–11022 Braak H, Del Tredici K, Rub U et al (2003) Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 24:197–211 Meredith GE, Sonsalla PK, Chesselet M-F (2008) Animal models of Parkinson’s disease progression. Acta Neuropathol 115:385–398 Hadjiconstantinou M, Rossetti ZL, Paxton RC et al (1986) Administration of GM1 ganglioside restores the dopamine content in striatum after chronic treatment with MPTP. Neuropharm 25:1075–1077 Schneider JS, Kean A, DiStefano L (1995) GM1 ganglioside rescues substantia nigra pars compacta neurons and increases DA synthesis in residual nigrostriatal dopaminergic neurons in MPTP-treated mice. J Neurosci Res 42:117–123 Schneider JS, DiStefano L (1995) Response of the damaged dopamine system to GM1 and semisynthetic gangliosides: effects of dose and extent of lesion. Neuropharm 34:489–493 Hadjiconstantinou M, Mariani AP, Neff NH (1989) GM1 ganglioside-induced recovery of nigrostriatal dopaminergic neurons after MPTP: an immunohistochemical study. Brain Res 484:297–303 Pope-Coleman A, Schneider JS (1998) Effects of chronic GM1 ganglioside treatment on cognitive and motor deficits in a slowly progressing model of Parkinsonism in non-human primates. Restorative Neurol Neurosci 12:255–266 Schneider JS, Roeltgen DP, Mancall EL (1998) Parkinson’s disease: improved function with GM1 ganglioside treatment in a randomized placebo-controlled study. Neurology 50:1630–1636 Schneider JS, Sendek S, Daskalakis C et al (2010) GM1 ganglioside in Parkinson’s disease: results of a five year open study. J Neurol Sciences 292:45–51 Liu Y, Wada R, Kawai H et al (1999) A genetic model of substrate deprivation therapy for a glycosphingolipid storage disorder. J Clin Invest 103:497–505 Sedelis M, Hofele K, Auburger GW et al (2000) MPTP susceptibility in the mouse: behavioral, neurochemical, and histological analysis of gender and strain differences. Behav Genet 30:171–182 Lu XH, Fleming SM, Meurers B et al (2009) Bacterial artificial chromosome transgenic mice expressing a truncated mutant parkin exhibit age-dependent hypokinetic motor deficits, dopaminergic neuron degeneration, and accumulation of proteinase K-resistant alpha-synuclein. J Neurosci 29:1962–1976 Prasad K, Richfield EK (2008) Sporadic midbrain dopamine neuron abnormalities in laboratory mice. Neurobiol Disease 32:262–272 Prasad K, Richfield EK (2010) Number and nuclear morphology of TH+ and TH− neurons in the mouse ventral midbrain using epifluorescence stereology. Exp Neurol 225:328–340 Lees M, Paxman S (1972) Lipid composition of the normal human brain: gray matter, white matter, and myelin. J Lipid Res 6:537–544 German DC, Manaye KF, Sonsalla PK, Brooks BA (1992) Midbrain dopaminergic cell loss in Parkinson’s disease and MPTP-induced Parkinsonism: sparing of calbindin-D28k-containing cells. Ann NY Acad Sci 648:42–62 Fahn S (2006) Description of Parkinson’s disease as a clinical syndrome. Ann NY Acad Sci 991:1–14 Jankovic J (2008) Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psych 79:368–376 Eriksen JL, Dawson TM, Dickson DW et al (2003) Caught in the act: alpha-synuclein is the culprit in Parkinson’s disease. Neuron 40:453–456 Matsuda J, Vanier MT, Popa J et al (2006) GD3- and O-acetylated GD3-gangliosides in the GM2 synthase-deficient mouse brain and their immunohistochemical localization. Proc Jpn Acad Ser B 82:189–196 Manev H, Favaron M, Vicini S et al (1990) Glutamate-induced neuronal death in primary cultures of cerebellar granule cells: protection by synthetic derivatives of endogenous sphingolipids. J Pharmacol Exp Ther 252:419–427 Wu G, Lu Z-H, Xie X et al (2004) Susceptibility of cerebellar granule neurons from GM2/GD2 synthase-null mice to apoptosis induced by glutamate excitotoxicity and elevated KCl: rescue by GM1 and LIGA20. Glycoconj J 21:305–313 Schneider JS, DiStefano L (1994) Oral administration of semisynthetic sphingolipids promotes recovery of striatal dopamine concentrations in a murine model of parkinsonism. Neurology 44:748–750 Xie X, Wu G, Lu Z-H et al (2002) Potentiation of a sodium-calcium exchanger in the nuclear envelope by nuclear GM1 ganglioside. J Neurochem 81:1185–1195 Wu G, Xie X, Lu Z-H et al (2009) Sodium-calcium exchanger complexed with GM1 ganglioside in nuclear membrane transfers calcium from nucleoplasm to endoplasmic reticulum. Proc Natl Acad Sci USA 106:10829–10834 Wei J, Fujita M, Nakai M et al (2009) Protective role of endogenous gangliosides for lysosomal pathology in a cellular model of synucleinopathies. Amer J Pathol 174:1891–1909 Martinez Z, Zhu M, Han S et al (2007) GM1 specifically interacts with alpha-synuclein and inhibits fibrillation. Biochemistry 46:1868–1877 Chan CS, Gertler TS, Surmeier DJ (2009) Calcium homeostasis, selective vulnerability and Parkinson’s disease. Trends Neurosci 32:249–256 Okada M, Itoh M, Haraguchi M et al (2002) b-series Ganglioside deficiency exhibits no definite changes in the neurogenesis and the sensitivity to Fas-mediated apoptosis but impairs regeneration of the lesioned hypoglossal nerve. J Biol Chem 277:1633–1636 Handa Y, Ozaki N, Honda T et al (2005) GD3 synthase gene knockout mice exhibit thermal hyperalgesia and mechanical allodynia but decreased response to formalin-induced prolonged noxious stimulation. Pain 117:271–279 Miyagi T, Wada T, Iwamatsu A et al (1999) Molecular cloning and characterization of plasma membrane-associated sialidase specific for gangliosides. J Biol Chem 274:5004–5011 Wang J, Wu G, Miyagi T, Lu Z-H, Ledeen RW (2009) Sialidase occurs in both membranes of the nuclear envelope and hydrolyzes endogenous GD1a. J Neurochem 111:547–554 Goodwin NS, Engelborghs Y, Pountney DL (2010) Raised calcium promotes α-synuclein aggregate formation. Mol Cell Neurosci (2010 Dec 8) [Epub ahead of print] Yazdani U, German DC, Liang C-L et al (2006) Rat model of Parkinson’s disease: chronic central delivery of 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+). Exp Neurol 200:172–183