Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
MLL-AF4 và biến thể pSer-murin hóa của nó kích hoạt con đường căng thẳng nucleolar
Tóm tắt
Các nghiên cứu về bệnh lý phân tử gần đây về protein hợp nhất MLL-AF4 đã tiết lộ rằng phiên bản murin hóa của MLL-AF4, protein hợp nhất MLL-Af4, có khả năng gây ra bệnh leukemia khi được biểu hiện trong các tế bào gốc/tiền thân huyết học murin hoặc người (Lin et al. trong Cancer Cell 30:737–749, 2016). Song song, một nhóm từ Nhật Bản đã chứng minh rằng miền pSer của protein AF4, cũng như miền pSer của hợp nhất MLL-AF4, có khả năng liên kết với phức hợp yếu tố phiên mã Pol I SL1 (Okuda et al. trong Nat Commun 6:8869, 2015). Ở đây, chúng tôi đã điều tra MLL-AF4 của người và một phiên bản pSer-murin hóa của nó về các thuộc tính chức năng trong các tế bào động vật có vú. Các nghiên cứu về biểu hiện gen đã được bổ sung bởi các nghiên cứu về vị trí nội bào và các thí nghiệm chức năng liên quan đến hoạt động sinh học của chúng trong nhân tế bào. Dựa trên kết quả của chúng tôi, chúng tôi phải kết luận rằng MLL-AF4 chủ yếu phân bố bên trong nhân tế bào, do đó can thiệp vào phiên mã Pol I và quá trình sinh tổng hợp ribosome. Biến thể murin hóa pSer có xu hướng phân bố nhiều hơn về phía nhân, điều này có thể gợi ý về một hành vi sinh học khác nhau. Đáng chú ý, AF4-MLL dường như hợp tác ở cấp độ phân tử với MLL-AF4 để điều hướng phiên mã gen mục tiêu, nhưng không hợp tác với phiên bản pSer-murin hóa của nó. Nghiên cứu này cung cấp những hiểu biết mới và một giải thích phân tử cho những khác biệt được mô tả giữa hMLL-hAF4 (không gây bệnh leukemia) và hMLL-mAf4 (gây bệnh leukemia). Trong khi miền pSer của người có khả năng tuyển dụng hiệu quả phức hợp yếu tố phiên mã SL1, thì phiên bản murin dường như không như vậy. Điều này có nhiều hệ quả đối với sự hiểu biết của chúng tôi về bệnh leukemia t(4;11), loại leukemia phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn mắc bệnh leukemia cấp tính MLL-r.
Từ khóa
#MLL-AF4 #pSer #murin hóa #leukemia #tế bào gốc huyết học #phiên mã #căng thẳng nucleolarTài liệu tham khảo
Lin S, Luo RT, Ptasinska A, Kerry J, Assi SA, Wunderlich M, et al. Instructive role of MLL-fusion proteins revealed by a model of t (4;11) pro-B acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2016;30:737–49.
Okuda H, Kanai A, Ito S, Matsui H, Yokoyama A. AF4 uses the SL1 components of RNAP1 machinery to initiate MLL fusion- and AEP-dependent transcription. Nat Commun. 2015;6:8869.
Meyer C, Burmeister T, Gröger D, Tsaur G, Fechina L, Renneville A, et al. The MLL recombinome of acute leukemias in 2017. Leukemia. 2018;32:273–84.
Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, et al. Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression. Mol Cell Biol. 2004;24:5639–49.
Milne TA, Dou Y, Martin ME, Brock HW, Roeder RG, Hess JL. MLL associates specifically with a subset of transcriptionally active target genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:14765–70.
Dou Y, Milne TA, Ruthenburg AJ, Lee S, Lee JW, Verdine GL, et al. Regulation of MLL1 H3K4 methyltransferase activity by its core components. Nat Struct Mol Biol. 2006;13:713–9.
Bitoun E, Oliver PL, Davies KE. The mixed-lineage leukemia fusion partner AF4 stimulates RNA polymerase II transcriptional elongation and mediates coordinated chromatin remodeling. Hum Mol Genet. 2007;16:92–106.
Benedikt A, Baltruschat S, Scholz B, Bursen A, Arrey TN, Meyer B, et al. The leukemogenic AF4-MLL fusion protein causes P-TEFb kinase activation and altered epigenetic signatures. Leukemia. 2011;25:135–44.
Luo Z, Lin C, Shilatifard A. The super elongation complex (SEC) family in transcriptional control. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13:543–7.
Mück F, Bracharz S, Marschalek R. DDX6 transfers P-TEFb kinase to the AF4/AF4N (AFF1) super elongation complex. Am J Blood Res. 2016;6:28–45.
Cho S, Schroeder S, Ott M. CYCLINg through transcription: posttranslational modifications of P-TEFb regulate transcription elongation. Cell Cycle. 2010;9:1697–705.
Marschalek R. The reciprocal world of MLL fusions: a personal view. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech. 2020;1863: 194547.
Bursen A, Schwabe K, Rüster B, Henschler R, Ruthardt M, Dingermann T, et al. The AF4-MLL fusion protein is capable of inducing ALL in mice without requirement of MLL-AF4. Blood. 2010;115:3570–9.
Wilkinson AC, Ballabio E, Geng H, North P, Tapia M, Kerry J, et al. RUNX1 is a key target in t(4;11) leukemias that contributes to gene activation through an AF4-MLL complex interaction. Cell Rep. 2013;3:116–27.
Marschalek R. Another piece of the puzzle added to understand t (4;11) leukemia better. Haematologica. 2019;104(6):1098–100.
Secker KA, Bruns L, Keppeler H, Jeong J, Hentrich T, Schulze-Hentrich JM, et al. Only hematopoietic stem and progenitor cells from cord blood are susceptible to malignant transformation by MLL-AF4 translocations. Cancers (Basel). 2020;12:1487.
Okuda H, Takahashi S, Takaori-Kondo A, Yokoyama A. TBP loading by AF4 through SL1 is the major rate-limiting step in MLL fusion-dependent transcription. Cell Cycle. 2016;15:2712–22.
Learned RM, Cordes S, Tjian R. Purification and characterization of a transcription factor that confers promoter specificity to human RNA polymerase I. Mol Cell Biol. 1985;5:1358–69.
Hempel WM, Cavanaugh AH, Hannan RD, Taylor L, Rothblum LI. The species-specific RNA polymerase I transcription factor SL-1 binds to upstream binding factor. Mol Cell Biol. 1996;16:557–63.
Tuan JC, Zhai W, Comai L. Recruitment of TATA-binding protein-TAFI complex SL1 to the human ribosomal DNA promoter is mediated by the carboxy-terminal activation domain of upstream binding factor (UBF) and is regulated by UBF phosphorylation. Mol Cell Biol. 1999;19:2872–9.
Hochheimer A, Tjian R. Diversified transcription initiation complexes expand promoter selectivity and tissue-specific gene expression. Genes Dev. 2003;17:1309–20.
Friedrich JK, Panov KI, Cabart P, Russell J, Zomerdijk JC. TBP-TAF complex SL1 directs RNA polymerase I pre-initiation complex formation and stabilizes upstream binding factor at the rDNA promoter. J Biol Chem. 2005;280:29551–8.
Wilhelm A, Marschalek R. The role of reciprocal fusions in MLL-r acute leukemia: studying the chromosomal translocation t (4;11). Oncogene. 2021;40(42):6093–102.
Bross K, Krone W. On the number of ribosomal RNA genes in man. Humangenetik. 1972;14:137–41.
Grummt I, Längst G. Epigenetic control of RNA polymerase I transcription in mammalian cells. Biochim Biophys Acta. 2013;1829:393–404.
Dannheisig DP, Bächle J, Tasic J, Keil M, Pfister AS. The Wnt/β-catenin pathway is activated as a novel nucleolar stress response. J Mol Biol. 2021;433: 166719.
Yokoyama A. RNA polymerase II-dependent transcription initiated by selectivity factor 1: a central mechanism used by MLL fusion proteins in leukemic transformation. Front Genet. 2019;9:722.
Kowarz E, Löscher D, Marschalek R. Optimized sleeping beauty transposons rapidly generate stable transgenic cell lines. Biotechnol J. 2015;10:647–53.
Abraham KJ, Khosraviani N, Chan JNY, Gorthi A, Samman A, et al. Nucleolar RNA polymerase II drives ribosome biogenesis. Nature. 2020;585:298–302.
Wang Y, Krivtsov AV, Sinha AU, North TE, Goessling W, Feng Z, Zon LI, Armstrong SA. The Wnt/beta-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML. Science. 2010;327:1650–3.
Fung TK, Gandillet A, So CW. Selective treatment of mixed-lineage leukemia leukemic stem cells through targeting glycogen synthase kinase 3 and the canonical Wnt/β-catenin pathway. Curr Opin Hematol. 2012;19:280–6.
Walf-Vorderwülbecke V, de Boer J, Horton SJ, van Amerongen R, Proost N, Berns A, Williams O. Frat2 mediates the oncogenic activation of Rac by MLL fusions. Blood. 2012;120:4819–28.