METTL3 thúc đẩy hypermethyl hóa m6A của RBM14 thông qua YTHDF1 dẫn đến sự tiến triển của ung thư biểu mô gan

Springer Science and Business Media LLC - Tập 35 - Trang 1838-1855 - 2022
Jingyao Hu1, Liang Yang2, Xueqiang Peng2, Minghuan Mao3, Xiaodan Liu4, Jianbo Song5, Hangyu Li2, Fu Chen1
1The Seventh Department of General Surgery, The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, People’s Republic of China
2The Third Department of General Surgery, The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, People’s Republic of China
3Department of Urology Surgery, The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, People’s Republic of China
4The Fifth Department of General Surgery, The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, People’s Republic of China
5Interventional Department, The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, People’s Republic of China

Tóm tắt

Gan là một cơ quan miễn dịch nổi tiếng với môi trường vi mô đặc thù. Trong điều kiện bình thường, một lượng lớn các tế bào miễn dịch xâm nhập hợp tác với các tế bào không parenchymal, chẳng hạn như tế bào Kupffer (KCs). Sự hiện diện của môi trường miễn dịch ức chế trong gan nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phân tích tương tác này để hiểu cách thức mà sự giao tiếp này thúc đẩy sự phát triển của khối u trong ung thư biểu mô gan tế bào (HCC). Do đó, mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra vai trò của methyltransferase-like 3 (METTL3) trong quá trình tiến triển của HCC và ảnh hưởng của nó đến sự phân cực của KCs. KCs cho thấy phân cực M2, và METTL3 đã được biểu hiện dư thừa trong các mẫu tế bào HCC mà chúng tôi thu thập so với các mô lân cận. Việc thiếu METTL3 đã ức chế sự phân cực M2 của KCs, từ đó đảo ngược kiểu hình ác tính của các tế bào HCC trong môi trường in vitro và sự tăng trưởng cũng như di căn trong môi trường in vivo. Theo cơ chế, protein chứa miền YTH (YTH domain-containing family protein 1 - YTHDF1) liên kết với protein gắn RNA 14 (RNA-binding protein 14 - RBM14), trong khi việc giảm METTL3 trong các tế bào KCs đã ức chế sự biểu hiện của RBM14 bằng cách giảm methyl hóa N-methyladenosine (m6A). Sự thể hiện dư thừa của RBM14 đã làm giảm hiệu ứng chống khối u của sh-METTL3 trong cả in vitro và in vivo. Có giả thuyết rằng cơ chế mà sh-METTL3 ức chế sự phân cực của KCs và sự tiến triển của HCC là điều chỉnh biểu hiện của RBM14 thông qua việc sửa đổi m6A phụ thuộc vào YTHDF1.

Từ khóa

#METTL3 #ung thư biểu mô gan tế bào #sự phân cực tế bào Kupffer #methyltransferase #YTHDF1

Tài liệu tham khảo

Slotta JE, Kollmar O, Ellenrieder V, Ghadimi BM, Homayounfar K. Hepatocellular carcinoma: surgeon’s view on latest findings and future perspectives. World J Hepatol. 2015;7(9):1168–83. https://doi.org/10.4254/wjh.v7.i9.1168. Singal AG, El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma from epidemiology to prevention: translating knowledge into practice. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(12):2140–51. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2015.08.014. Llovet JM, Montal R, Sia D, Finn RS. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):599–616. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0073-4. Chen M, Wong CM. The emerging roles of N6-methyladenosine (m6A) deregulation in liver carcinogenesis. Mol Cancer. 2020;19(1):44. https://doi.org/10.1186/s12943-020-01172-y. Sivasudhan E, Blake N, Lu ZL, Meng J, Rong R. Dynamics of m6A RNA methylome on the hallmarks of hepatocellular carcinoma. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 642443. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.642443. Zhao LY, Song J, Liu Y, Song CX, Yi C. Mapping the epigenetic modifications of DNA and RNA. Protein Cell. 2020;11(11):792–808. https://doi.org/10.1007/s13238-020-00733-7. Zhu LR, Ni WJ, Cai M, Dai WT, Zhou H. Advances in RNA epigenetic modifications in hepatocellular carcinoma and potential targeted intervention strategies. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 777007. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.777007. Qu N, Bo X, Li B, Ma L, Wang F, Zheng Q, Xiao X, Huang F, Shi Y, Zhang X. Role of N6-methyladenosine (m(6)A) methylation regulators in hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2021;11: 755206. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.755206. Zaccara S, Ries RJ, Jaffrey SR. Reading, writing and erasing mRNA methylation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(10):608–24. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0168-5. Liu X, Qin J, Gao T, Li C, Chen X, Zeng K, Xu M, He B, Pan B, Xu X, Pan Y, Sun H, Xu T, Wang S. Analysis of METTL3 and METTL14 in hepatocellular carcinoma. Aging (Albany NY). 2020;12(21):21638–59. https://doi.org/10.18632/aging.103959. Feng Y, Dong H, Sun B, Hu Y, Yang Y, Jia Y, Jia L, Zhong X, Zhao R. METTL3/METTL14 transactivation and m(6)A-dependent TGF-beta1 translation in activated kupffer cells. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021;12(3):839–56. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.05.007. Roohani S, Tacke F. Liver injury and the macrophage issue: molecular and mechanistic facts and their clinical relevance. Int J Mol Sci. 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22147249. Deng L, He K, Pan Y, Wang H, Luo Y, Xia Q. The role of tumor-associated macrophages in primary hepatocellular carcinoma and its related targeting therapy. Int J Med Sci. 2021;18(10):2109–16. https://doi.org/10.7150/ijms.56003. Liu GM, Zeng HD, Zhang CY, Xu JW. Identification of METTL3 as an adverse prognostic biomarker in hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci. 2021;66(4):1110–26. https://doi.org/10.1007/s10620-020-06260-z. Pan F, Lin XR, Hao LP, Chu XY, Wan HJ, Wang R. The role of RNA methyltransferase METTL3 in hepatocellular carcinoma: results and perspectives. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 674919. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.674919. Tian Z, Hou X, Liu W, Han Z, Wei L. Macrophages and hepatocellular carcinoma. Cell Biosci. 2019;9:79. https://doi.org/10.1186/s13578-019-0342-7. Zhang X, Yuan S, Zhang X, Zhang T, Meng C, Zhuang K, Dang S. ANGPTL4 regulates CD163 expression and Kuppfer cell polarization induced cirrhosis via TLR4/NF-kappaB pathway. Exp Cell Res. 2021;405(2): 112706. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2021.112706. Chen J, Deng X, Liu Y, Tan Q, Huang G, Che Q, Guo J, Su Z. Kupffer cells in non-alcoholic fatty liver disease: friend or foe? Int J Biol Sci. 2020;16(13):2367–78. https://doi.org/10.7150/ijbs.47143. Liu N, Wang X, Steer CJ, Song G. MicroRNA-206 promotes the recruitment of CD8(+) T cells by driving M1 polarisation of Kupffer cells. Gut. 2021. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324170. Li W, Liu J, Ma Z, Zhai X, Cheng B, Zhao H. m(6)A RNA methylation regulators elicit malignant progression and predict clinical outcome in hepatocellular carcinoma. Dis Markers. 2021;2021:8859590. https://doi.org/10.1155/2021/8859590. Shu B, Zhou YX, Li H, Zhang RZ, He C, Yang X. The METTL3/MALAT1/PTBP1/USP8/TAK1 axis promotes pyroptosis and M1 polarization of macrophages and contributes to liver fibrosis. Cell Death Discov. 2021;7(1):368. https://doi.org/10.1038/s41420-021-00756-x. Qiao K, Liu Y, Xu Z, Zhang H, Zhang H, Zhang C, Chang Z, Lu X, Li Z, Luo C, Liu Y, Yang C, Sun T. RNA m6A methylation promotes the formation of vasculogenic mimicry in hepatocellular carcinoma via Hippo pathway. Angiogenesis. 2021;24(1):83–96. https://doi.org/10.1007/s10456-020-09744-8. Wang Q, Chen C, Ding Q, Zhao Y, Wang Z, Chen J, Jiang Z, Zhang Y, Xu G, Zhang J, Zhou J, Sun B, Zou X, Wang S. METTL3-mediated m(6)A modification of HDGF mRNA promotes gastric cancer progression and has prognostic significance. Gut. 2020;69(7):1193–205. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319639. Jiang H, Ning G, Wang Y, Lv W. Identification of an m6A-related signature as biomarker for hepatocellular carcinoma prognosis and correlates with sorafenib and Anti-PD-1 immunotherapy treatment response. Dis Markers. 2021;2021:5576683. https://doi.org/10.1155/2021/5576683. Qi LW, Jia JH, Jiang CH, Hu JM. Contributions and prognostic values of N6-methyladenosine RNA methylation regulators in hepatocellular carcinoma. Front Genet. 2020;11: 614566. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.614566. Wu A, Hu Y, Xu Y, Xu J, Wang X, Cai A, Liu R, Chen L, Wang F. Methyltransferase-like 3-mediated m6A methylation of Hsa_circ_0058493 accelerates hepatocellular carcinoma progression by binding to YTH domain-containing protein 1. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 762588. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.762588. Kessler SM, Hosseini K, Hussein UK, Kim KM, List M, Schultheiss CS, Schulz MH, Laggai S, Jang KY, Kiemer AK. Hepatocellular carcinoma and nuclear paraspeckles: induction in chemoresistance and prediction for poor survival. Cell Physiol Biochem. 2019;52(4):787–801. https://doi.org/10.33594/000000055. Yang Z, Sui Y, Xiong S, Liour SS, Phillips AC, Ko L. Switched alternative splicing of oncogene CoAA during embryonal carcinoma stem cell differentiation. Nucl Acids Res. 2007;35(6):1919–32. https://doi.org/10.1093/nar/gkl1092. Yuan M, Eberhart CG, Kai M. RNA binding protein RBM14 promotes radio-resistance in glioblastoma by regulating DNA repair and cell differentiation. Oncotarget. 2014;5(9):2820–6. https://doi.org/10.18632/oncotarget.1924. Kai M. Roles of RNA-binding proteins in DNA damage response. Int J Mol Sci. 2016;17(3):310. https://doi.org/10.3390/ijms17030310.
Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Tập 35

1838-1855

Thông tin tác giả