Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Chỉ số hấp thu thận thấp của chất đánh dấu PET đặc hiệu cho tế bào beta, [Nle14,Lys40]exendin-4 gắn fluorine-18, cho thấy tiềm năng trong hình ảnh lâm sàng
Tóm tắt
Nhiều chất đánh dấu dựa trên exendin gắn kim loại phóng xạ đã được nghiên cứu sâu cho hình ảnh hóa tế bào β thông qua các thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1R). Vấn đề chính là sự hấp thu cao của chất đánh dấu ở thận. Nghiên cứu này nhằm phát triển một chất đánh dấu cụ thể cho GLP1-R mới, với fluorine-18 gắn vào exendin-4, để gắn nhãn các tế bào β cho hình ảnh lâm sàng bằng PET (hình ảnh phát xạ positron). Chúng tôi giả thuyết rằng chất đánh dấu này sẽ có sự giảm hấp thu ở thận. Chất tương tự [Nle14,Lys40]exendin-4 gắn [18F] đã được sản xuất thông qua hóa học kết nối xúc tác Cu. Sự phân bố sinh học của [18F]exendin-4 được đánh giá bằng việc đếm gamma các cơ quan ex vivo và hình ảnh PET in vivo. Chúng tôi cũng đã kiểm tra tính ổn định của chất đánh dấu phóng xạ in vivo. Sự định vị của phóng xạ 18F trong các mô tụy của chuột và người được điều tra bằng phương pháp tự ghi. Đặc tính thụ thể được đánh giá bằng exendin-3 chưa gắn nhãn. Việc đánh dấu các tiểu đảo được xác nhận bằng hóa miễn dịch. Liều lượng bức xạ ở người được ước tính dựa trên kết quả phân bố sinh học trong chuột. [18F]exendin-4 đã được tổng hợp với năng suất cao và hoạt tính đặc hiệu cao. Kết quả cho thấy sự hấp thu đặc hiệu, kéo dài của [18F]exendin-4 ở các tiểu đảo tụy. Khác với các nghiên cứu trước đã thử nghiệm các chất đánh dấu dựa trên exendin gắn kim loại phóng xạ, chúng tôi quan sát thấy sự thải trừ nhanh chóng của [18F]exendin-4 qua thận. [18F]exendin-4 cho thấy tiềm năng như một chất đánh dấu cho hình ảnh lâm sàng của các tế bào β tụy, nhờ vào sự hấp thu đặc biệt cao trong các tế bào β tự nhiên và sự hấp thu phóng xạ thận thấp tương ứng.
Từ khóa
#GLP-1R #exendin-4 #chất đánh dấu PET #hình ảnh hóa tế bào beta #hấp thu thận thấpTài liệu tham khảo
Sowa-Staszczak A, Pach D, Mikolajczak R, Macke H, Jabrocka-Hybel A, Stefanska A, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor imaging with [Lys40(Ahx-HYNIC- 99mTc/EDDA)NH2]-exendin-4 for the detection of insulinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40:524–31. doi:10.1007/s00259-012-2299-1.
Brom M, van der Weg Woliner W, Joosten L, Frielink C, Bouckenooghe T, Rijken P, et al. Non-invasive quantification of the beta cell mass by SPECT with 111In-labelled exendin. Diabetologia. 2014;57:950–9. doi:10.1007/s00125-014-3166-3.
Mikkola K, Yim CB, Fagerholm V, Ishizu T, Elomaa VV, Rajander J, et al. 64Cu- and 68Ga-labelled [Nle14, Lys40(Ahx-NODAGA)NH2]-exendin-4 for pancreatic beta cell imaging in rats. Mol Imaging Biol. 2014;16:255–63. doi:10.1007/s11307-013-0691-2.
Wessels BW, Konijnenberg MW, Dale RG, Breitz HB, Cremonesi M, Meredith RF, et al. MIRD pamphlet No. 20: the effect of model assumptions on kidney dosimetry and response—implications for radionuclide therapy. J Nucl Med. 2008;49:1884–99. doi:10.2967/jnumed.108.053173.
Melis M, Valkema R, Krenning EP, de Jong M. Reduction of renal uptake of radiolabeled octreotate by amifostine coadministration. J Nucl Med. 2012;53:749–53. doi:10.2967/jnumed.111.098665.
Vegt E, Eek A, Oyen W, de Jong M, Gotthardt M, Boerman O. Albumin-derived peptides efficiently reduce renal uptake of radiolabelled peptides. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37:226–34. doi:10.1007/s00259-009-1239-1.
Wild D, Wicki A, Mansi R, Béhé M, Keil B, Bernhardt P, et al. Exendin-4-based radiopharmaceuticals for glucagonlike peptide-1 receptor PET/CT and SPECT/CT. J Nucl Med. 2010;51:1059–67. doi:10.2967/jnumed.110.074914.
Yim CB, Mikkola K, Fagerholm V, Elomaa VV, Ishizu T, Rajander J, et al. Synthesis and preclinical characterization of [64Cu]NODAGA-MAL-exendin-4 with a NƐ-maleoyl-L-lysyl-glycine linkage. Nucl Med Biol. 2013;40:1006–12. doi:10.1016/j.nucmedbio.2013.06.012.
Jodal A, Pape F, Becker-Pauly C, Maas O, Schibli R, Behe M. Evaluation of 111In-labelled exendin-4 derivatives containing different meprin beta-specific cleavable linkers. PLoS One. 2015;10:e0123443. doi:10.1371/journal.pone.0123443.
Bauman A, Valverde IE, Fischer CA, Vomstein S, Mindt TL. Development of 68Ga- and 89Zr-labeled exendin-4 as potential radiotracers for the imaging of insulinomas by PET. J Nucl Med. 2015;56:1569–74. doi:10.2967/jnumed.115.159186.
Gao H, Niu G, Yang M, Quan Q, Ma Y, Murage EN, et al. PET of insulinoma using 18F-FBEM-EM3106B, a new GLP-1 analogue. Mol Pharm. 2011;8:1775–82. doi:10.1021/mp200141x.
Yue X, Yan X, Wu C, Niu G, Ma Y, Jacobson O, et al. One-pot two-step radiosynthesis of a new 18F-labeled thiol reactive prosthetic group and its conjugate for insulinoma imaging. Mol Pharm. 2014;11:3875–84. doi:10.1021/mp5001857.
Kiesewetter DO, Gao H, Ma Y, Niu G, Quan Q, Guo N, et al. 18F-radiolabeled analogs of exendin-4 for PET imaging of GLP-1 in insulinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39:463–73. doi:10.1007/s00259-011-1980-0.
Wu Z, Liu S, Hassink M, Nair I, Park R, Li L, et al. Development and evaluation of 18F-TTCO-Cys40-Exendin-4: a PET probe for imaging transplanted islets. J Nucl Med. 2013;54:244–51. doi:10.2967/jnumed.112.109694.
Fagerholm V, Mikkola K, Ishizu T, Arponen E, Kauhanen S, Någren K, et al. Assessment of islet specificity of dihydrotetrabenazine radiotracer binding in rat pancreas and human pancreas. J Nucl Med. 2010;51:1439–46. doi:10.2967/jnumed.109.074492.
Eriksson O, Jahan M, Johnström P, Korsgren O, Sundin A, Halldin C, et al.In vivo and in vitro characterization of [18F]-FE-(+)-DTBZ as a tracer for beta-cell mass. Nucl Med Biol. 2010;37:357–63. doi:10.1016/j.nucmedbio.2009.12.004.
Saisho Y, Harris P, Butler A, Galasso R, Gurlo T, Rizza R, et al. Relationship between pancreatic vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and insulin expression in human pancreas. J Mol Histol. 2008;39:543–51. doi:10.1007/s10735-008-9195-9.
Solin O, Bergman J, Haaparanta M, Reissell A. Production of 18F from water targets. Specific radioactivity and anionic contaminants. Appl Radiat Isot. 1988;39:1065–71.
Goke R, Larsen PJ, Mikkelsen JD, Sheikh SP. Distribution of GLP-1 binding sites in the rat brain: evidence that exendin-4 is a ligand of brain GLP-1 binding sites. Eur J Neurosci. 1995;7:2294–300.
Howell RW, Wessels BW, Loevinger R, Watson EE, Bolch WE, Brill AB, et al. The MIRD perspective 1999. Medical Internal Radiation Dose Committee. J Nucl Med. 1999;40:3–10.
Stabin MG, Sparks RB, Crowe E. OLINDA/EXM: the second-generation personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine. J Nucl Med. 2005;46:1023–7.
Goke R, Fehmann HC, Linn T, Schmidt H, Krause M, Eng J, et al. Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin-secreting beta-cells. J Biol Chem. 1993;268:19650–5.
Nalin L, Selvaraju RK, Velikyan I, Berglund M, Andreasson S, Wikstrand A, et al. Positron emission tomography imaging of the glucagon-like peptide-1 receptor in healthy and streptozotocin-induced diabetic pigs. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:1800–10. doi:10.1007/s00259-014-2745-3.
Selvaraju RK, Velikyan I, Johansson L, Wu Z, Todorov I, Shively J, et al. In vivo imaging of the glucagonlike peptide 1 receptor in the pancreas with 68Ga-labeled DO3A-exendin-4. J Nucl Med. 2013;54:1458–63. doi:10.2967/jnumed.112.114066.
Wu Z, Todorov I, Li L, Bading JR, Li Z, Nair I, et al. In vivo imaging of transplanted islets with 64Cu-DO3A-VS-Cys40-exendin-4 by targeting GLP-1 receptor. Bioconjug Chem. 2011;22:1587–94. doi:10.1021/bc200132t.
Wang Y, Lim K, Normandin M, Zhao X, Cline GW, Ding YS. Synthesis and evaluation of [18F]exendin (9-39) as a potential biomarker to measure pancreatic beta-cell mass. Nucl Med Biol. 2012;39:167–76. doi:10.1016/j.nucmedbio.2011.07.011.
Kiesewetter DO, Guo N, Guo J, Gao H, Zhu L, Ma Y, et al. Evaluation of an [18F]AlF-NOTA analog of exendin-4 for imaging of GLP-1 receptor in insulinoma. Theranostics. 2012;2:999–1009. doi:10.7150/thno.5276.
Wu H, Liang S, Liu S, Pan Y, Cheng D, Zhang Y. 18F-radiolabeled GLP-1 analog exendin-4 for PET/CT imaging of insulinoma in small animals. Nucl Med Commun. 2013;34:701–8. doi:10.1097/MNM.0b013e3283614187.
Pretze M, Pietzsch D, Mamat C. Recent trends in bioorthogonal click-radiolabeling reactions using fluorine-18. Molecules. 2013;18:8618–65. doi:10.3390/molecules18078618.
Rokka J, Snellman A, Zona C, La Ferla B, Nicotra F, Salmona M, et al. Synthesis and evaluation of a 18F-curcumin derivate for beta-amyloid plaque imaging. Bioorg Med Chem. 2014;22:2753–62. doi:10.1016/j.bmc.2014.03.010.
Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB. A stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective “ligation” of azides and terminal alkynes. Angew Chem Int Ed Engl. 2002;41:2596–9. doi:10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::aid-anie2596>3.0.co;2-4.
Tornoe CW, Christensen C, Meldal M. Peptidotriazoles on solid phase: [1,2,3]-triazoles by regiospecific copper(i)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides. J Org Chem. 2002;67:3057–64.
Yue X, Kiesewetter DO, Guo J, Sun Z, Zhang X, Zhu L, et al. Development of a new thiol site-specific prosthetic group and its conjugation with [Cys40]-exendin-4 for in vivo targeting of insulinomas. Bioconjug Chem. 2013;24:1191–200. doi:10.1021/bc400084u.
Körner M, Stöckli M, Waser B, Reubi J. GLP-1 receptor expression in human tumors and human normal tissues: potential for in vivo targeting. J Nucl Med. 2007;48:736–43. doi:10.2967/jnumed.106.038679.
Brom M, Joosten L, Frielink C, Boerman O, Gotthardt M. 111In-exendin uptake in the pancreas correlates with the β-cell mass and not with the α-cell mass. Diabetes. 2015;64:1324–8. doi:10.2337/db14-1212.
Tornehave D, Kristensen P, Rømer J, Knudsen L, Heller R. Expression of the GLP-1 receptor in mouse, rat, and human pancreas. J Histochem Cytochem. 2008;56:841–51. doi:10.1369/jhc.2008.951319.
Brom M, Oyen W, Joosten L, Gotthardt M, Boerman O. 68Ga-labelled exendin-3, a new agent for the detection of insulinomas with PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37:1345–55. doi:10.1007/s00259-009-1363-y.
Young AA, Gedulin BR, Bhavsar S, Bodkin N, Jodka C, Hansen B, et al. Glucose-lowering and insulin-sensitizing actions of exendin-4: studies in obese diabetic (ob/ob, db/db) mice, diabetic fatty Zucker rats, and diabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta). Diabetes. 1999;48:1026–34.
Luo Y, Pan Q, Shao Y, Yu M, Wu W, Xue H, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for detecting localized insulinoma: a prospective cohort study. J Nucl Med. 2016;57:715–20. doi:10.2967/jnumed.115.167445.
Kastin AJ, Akerstrom V. Entry of exendin-4 into brain is rapid but may be limited at high doses. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27:313–8. doi:10.1038/sj.ijo.0802206.
Vegt E, van Eerd JE, Eek A, Oyen WJ, Wetzels JF, de Jong M, et al. Reducing renal uptake of radiolabeled peptides using albumin fragments. J Nucl Med. 2008;49:1506–11. doi:10.2967/jnumed.108.053249.
Vegt E, de Jong M, Wetzels J, Masereeuw R, Melis M, Oyen W, et al. Renal toxicity of radiolabeled peptides and antibody fragments: mechanisms, impact on radionuclide therapy, and strategies for prevention. J Nucl Med. 2010;51:1049–58. doi:10.2967/jnumed.110.075101.
Melis M, Vegt E, Konijnenberg MW, de Visser M, Bijster M, Vermeij M, et al. Nephrotoxicity in mice after repeated imaging using 111In-labeled peptides. J Nucl Med. 2010;51:973–7. doi:10.2967/jnumed.109.074310.
Ekblad T, Tran T, Orlova A, Widstrom C, Feldwisch J, Abrahmsen L, et al. Development and preclinical characterisation of 99mTc-labelled Affibody molecules with reduced renal uptake. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35:2245–55. doi:10.1007/s00259-008-0845-7.
Vegt E, Melis M, Eek A, de Visser M, Brom M, Oyen WJ, et al. Renal uptake of different radiolabelled peptides is mediated by megalin: SPECT and biodistribution studies in megalin-deficient mice. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38:623–32. doi:10.1007/s00259-010-1685-9.
Selvaraju RK, Bulenga TN, Espes D, Lubberink M, Sorensen J, Eriksson B, et al. Dosimetry of [68Ga]Ga-DO3A-VS-Cys40-exendin-4 in rodents, pigs, non-human primates and human—repeated scanning in human is possible. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2015;5:259–69.