Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Mức độ p27 thấp liên quan đến tình trạng protein p53-pRb bị rối loạn làm tăng khả năng tăng trưởng khối u và sự không ổn định nhiễm sắc thể trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
Tóm tắt
Việc giảm điều hòa hoặc quá biểu hiện của ức chế kinase phụ thuộc cyclin p27 đã được quan sát thấy trong nhiều loại ung thư ác tính, bao gồm cả ung thư phổi. Để làm rõ hơn về vai trò của phân tử này trong việc điều tiết sự phát triển khối u, chúng tôi đã đánh giá sự biểu hiện của p27 trong một chuỗi các ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), và xem xét mối liên hệ của nó với mô học, các tham số động học, ploidy, và tỷ lệ sống sót toàn bộ. Chúng tôi đã mở rộng cuộc điều tra vào mối liên hệ của mức độ p27 với sự hiện diện của các đột biến Ki-ras, cũng như với tình trạng biểu hiện của p53 và pRb trong các tế bào khối u. Tình trạng của p27, p53 và pRb đã được đánh giá bằng miễn dịch mô học trên tổng số 69 mẫu NSCLC. Các xét nghiệm in situ được sử dụng để đánh giá các tham số động học (miễn dịch Ki-67 cho chỉ số tăng trưởng, và thí nghiệm Tdt-mediator dUTP nick end labeling cho chỉ số apoptosis). Tình trạng ploidy của các khối u được đánh giá sau khi nhuộm nhân bằng quy trình Feulgen, và sự hiện diện của các đột biến Ki-ras được kiểm tra bằng phương pháp đa hình chiều dài đoạn hạn chế. Tất cả các mối liên quan có thể có đã được đánh giá với một loạt các phương pháp thống kê. Tương tác miễn dịch đối với p27 đã được ghi nhận trong toàn bộ loạt mẫu, với tỷ lệ phần trăm trung bình của các tế bào dương tính là 33%. Các adenocarcinomas (AdCs) cho thấy mức độ p27 cao hơn so với các carcinomas tế bào vuông (SqCCs) (p < 0.01). Đã thiết lập một mối tương quan ngược giữa sự biểu hiện của p27 và chỉ số tăng trưởng (PI) (r =−0.834, p < 0.01) nhưng không có với chỉ số apoptosis (AI), trong khi các khối u aneuploid được đặc trưng bởi mức độ p27 thấp hơn so với các khối u diploid (p < 0.01). Không có sự khác biệt nào trong nhuộm miễn dịch p27 liên quan đến sự hiện diện của các đột biến Ki-ras, trong khi các mẫu biểu hiện p53 và/hoặc pRb bất thường có liên quan đến sự giảm biểu hiện p27 (p < 0.01 cho tình trạng p53, p < 0.05 liên quan đến mức pRb, và p < 0.01 cho sự rối loạn kết hợp của cả hai protein). Hai hoặc nhiều biến đổi trong mạng lưới protein p27/p53/pRb (tức là, mức p27 thấp hơn giá trị trung bình ước tính, p53 quá biểu hiện, và/hoặc pRb bất thường) có liên quan đến việc tăng PI và aneuploidy (p < 0.001 và p < 0.01, tương ứng). Một xu hướng mạnh mẽ đã được tìm thấy giữa sự biểu hiện của p27 và tỷ lệ sống sót toàn bộ (p = 0.066). Những phát hiện của chúng tôi xác nhận sự khác biệt giữa AdCs và SqCCs, và gợi ý về hoạt động tăng trưởng gia tăng ở các NSCLC mà biểu hiện p27 thấp. Hơn nữa, phân tích của chúng tôi hỗ trợ khái niệm về việc p27 hình thành một mạng lưới chức năng gọn gàng với p53 và pRb, có vai trò tích cực trong việc điều tiết sự tăng trưởng tế bào và ổn định nhiễm sắc thể.
Từ khóa
#p27 #ung thư phổi không tế bào nhỏ #p53 #pRb #ploidy #tăng trưởng khối uTài liệu tham khảo
Lloyd RV, Erickson LA, Jin L, Kulig E, Quian X, Cheville JC, Scheithauer BW. (1999) p27Kip1: A multifunctional cyclin-dependent kinase inhibitor with prognostic significance in human cancers. Am. J. Pathol. 154: 313–323.
Alessandrini A, Chiaur DS, Pagano M. (1997) Regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 by degradation and phosphorylation. Leukemia 11: 342–345.
Ponce-Castaneda MV, Lee M-H, Latres E, et al. (1995) p27Kip1 chromosomal mapping to 12p 12-12p13.1 and absence of mutations in human tumors. Cancer Res. 55: 1211–1214.
Sheaff RJ, Groudine M, Gordon M, Roberts JM, Clurman BE. (1997) Cyclin E-CDK2 is a regulator of p27Kip1. Gen. Dev. 11: 1464–1478.
Zerfass-Thome K, Schulze A, Zwerschkew W, et al. (1997) p27Kip1 blocks cyclin E-dependent transactivation of cyclin A gene expression. Mol. Cell Biol. 17: 407–415.
Stegmaier K, Takeuchi S, Golub TR, Bohlander SK, Bartram CR, Koeffler HP. (1996) Mutational analysis of the candidate tumor suppressor genes TEL and KIP1 in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res.56: 1413–1417.
Takuwa N, Takuwa Y. (1997) Ras activity late in G1 phase required for p27Kip1 downregulation passage through the restriction point, and entry into S phase in growth factor-stimulated NIH 3T3 fibroblasts. Mol. Cell Biol. 12: 5348–5358.
Esposito V, Baldi A, De Luca A, et al. (1997) Prognostic role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in non-small cell lung cancer. Cancer Res. 57: 3381–3385.
Yatabe Y, Masuda A, Koshikawa T, et al. (1998) p27Kip1 in human lung cancers: Differential changes in small cell and non-small cell carcinomas. Cancer Res. 58: 1042–1047.
Ishihara S, Minato K, Hoshino H, Saito R, Hara F, Nakajima T, Mori M. (1999) The cyclin-dependent kinase inhibitor p27 as a prognostic factor in advanced non-small cell lung cancer: its immunohistochemical evaluation using biopsy specimens. Lung Cancer 26: 187–194.
Shoji M, Dobashi Y, Morinaga S, Jiang S-X, Kameya T. (1999) Tumor extension and cell proliferation in adenocarcinomas of the lung. Am. J. Pathol. 154: 909–918.
Catzavelos C, Tsao M-S, DeBoer G, Bhattacharya N, Shepherd FA, Slingerland JM. (1999) Reduced expression of the cell cycle inhibitor p27Kip1 in non-small cell lung carcinoma: A prognostic factor independent of Ras. Cancer Res. 59: 684–688.
Kawana H, Tamaru J, Tanaka T, et al. (1998) Role of p27Kip1 and cyclin-dependent kinase 2 in the proliferation of non-small cell lung cancer. Am. J. Pathol. 153: 505–513.
Sanchez-Beato M, Camacho FI, Martinez-Montero JC, et al. (1999) Anomalous high p27/KIP1 expression in a subset of aggressive B-cell lymphomas is associated with cyclin D3 overexpression. p27/KIP1- cyclin D3 colocalization in tumor cells. Blood 94: 765–772.
Prives C, Hall PA. (1999) The p53 pathway. J. Pathol. 187: 112–126.
Mountain C. (1997) Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest111: 1710.
Mariatos G, Gorgoulis VG, Zacharatos P, et al. (2000) Expression of p16INK4A and alterations of the 9p21-23 chromosome region in non-small-cell lung carcinomas: relationship with tumor growth parameters and ploidy status. Int. J. Cancer 89: 133–141.
Gorgoulis VG, Zacharatos P, Kotsinas A, et al. (1998) Alterations of the p16-pRb pathway and the chromosome locus 9p21-22 in non-small-cell lung carcinomas: relationship with p53 and MDM2 protein expression. Am. J. Pathol. 153: 1749–1765.
Gorgoulis VG, Zacharatos P, Kotsinas A, et al. (2000) Altered expression of the cell cycle regulatory molecules pRb, p53 and MDM2 exert a synergetic effect on tumor growth and chromosomal instability in non-small cell lung carcinomas (NSCLCs). Mol. Med. 6: 208–237.
Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. (1989) Molecular cloning: a laboratory manual.New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
Kotsinas A, Spandidos DA, Romanowski P, Wyllie AH. (1993) Relative expression of wild-type and activated Kiras2 oncogene in colorectal carcinomas. Int. J. Oncol. 3: 841–845.
Gavrieli Y, Sherman Y, Ben-Sasson S. (1992) Identification of programmed cell death in situ via specific labelling of nuclear DNA fragmentation. J. Cell Biol. 119: 493–501.
Hirano T, Franzen B, Kato H, Ebihara Y, Auer G. (1994) Genesis of squamous-cell lung carcinoma. Sequential changes of proliferation, DNA ploidy, and p53 expression. Am. J. Pathol. 144: 296–302.
Gerdes J, Lemke H, Baisch H, Wacker HH, Schwab U, Stein H. (1984) Cell-cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. J. Immunol. 133: 1710–1715.
Sousek T, Yeung RS, Hengstschlager M. (1998) Inactivation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 upon loss of the tuberous sclerosis complex gene-2. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95: 15653–15658.
Tomoda K, Kubota Y, Kato J. (1999) Degradation of the cyclin-dependent-kinase inhibitor p27Kip1 is investigated by Jab1. Nature (Lond.) 398: 160–165.
Fero ML, Randel E, Gurley KE, Roberts JM, Kemp CJ. (1998) The murine gene p27 kip1 is haplo-insufficient for tumour suppression. Nature 396: 177–180.
Kawamata N, Morosetti R, Miller CW, et al. (1995) Molecular analysis of the cyclin-dependent kinase inhibitor gene p27/kip1 in human malignancies. Cancer Res. 55: 2266–2269.
Qian X, Jin L, Kulig E, Lloyd RV. (1998) DNA methylation regulates p27 expression in rodent pituitary cell lines. Am. J. Pathol. 153: 1475–1482.
Hengst L, Reed S. (1996) Translational control of p27 kip1 accumulation during the cell cycle. Science 271: 1861–1864.
Millard SS, Yan JS, Nguyen H, Pagano M, Kiyokawa H, Koff A. (1997) Enhanced ribosomal association of p27Kip1 mRNA is a mechanism contributing to accumulation during growth arrest. J. Biol. Chem.272: 7093–7098.
Resnick MB, Schacter P, Finkelstein Y, Kellner Y, Cohen O. (1998) Immunohistochemical analysis of p27Kip1 expression in thyroid carcinoma. Mod. Pathol. 11: 735–739.
Masciullo V, Sgambato A, Pacilio C, et al. (1999) Frequent loss of expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in epithelial ovarian cancer. Cancer Res. 59: 3790–3794.
Lloyd RV, Jin L, Quian X, Kulig E. (1997) Aberrant p27Kip1 expression in endocrine and other tumors. Am. J. Pathol. 150: 401–407.
Palmqvist R, Stenling R, Oberg A, Landberg G. (1999) Prognostic significance of p27Kip1 expression in colorectal cancer: a clinicopathological characterization. J. Pathol. 188: 18–23.
Kudoh S, Kumaravel TS, Kuramavel B, et al. (1999) Protein expression of cell cycle regulator, p27Kip1, correlates with histopathological grade of non-Hodgkin’s lymphoma. Jpn. J. Cancer Res. 90: 1262–1269.
Sekido Y, Fong KM, Minna JD. (1998) Progress in understanding the molecular pathogenesis of human lung cancer. Biochim. Biophys. Acta 1378: F21–F59.
Sanchez-Beato M, Saez AI, Martinez-Montero JC, et al. (1997) Cyclin-dependent kinase inhibitor p27(KIP1) in lymphoid tissue: p27(KIP1) expression is inversely proportional to the proliferative index. Am. J. Pathol. 151: 151–160.
Jordan RCK, Bradley G, Slingerland J. (1998) Reduced levels of the cell cycle inhibitor p27 Kip1 in epithelial dysplasia and carcinoma of the oral cavity. Am. J. Pathol. 152: 585–590.
Tan P, Cady B, Wanner M, et al. (1997) The cell cycle inhibitor p27 is an independent prognostic marker in small (tla,t-b) invasive breast carcinomas. Cancer Res. 57: 1259–1263.
Tenjo T, Toyoda M, Okuda J, et al. (2000) Prognostic significance of p27Kip1 protein expression and spontaneous apoptosis in patients with colorectal adenocarcinomas. Oncology 58: 45–51.
Classon M, Salama S, Gorka C, Mulloy R, Braun P, Harlow E. (2000) Combinatorial roles for pRb, p107 and p130 in E2F-mediated cell cycle control. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97: 10820–10825.
El Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, et al. (1993) WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell 75: 817–825.
Craig C, Wersto R, Kim M, et al. (1997) A recombinant adenovirus expressing p27Kip1 induces cell cycle arrest and loss of cyclin-Cdk activity in human breast cancer cells. Oncogene 14: 2283–2289.
Katayose Y, Kim M, Rakkar ANS, Li Z, Cowan KH, Seth P. (1997) Promoting apoptosis: a novel activity associated with the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. Cancer Res. 57: 5441–5445.
Ophascharoensuk V, Fero ML, Hughes J, Roberts JM, Shankland SJ. (1998) The cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 safeguards against inflammatory injury. Nat. Med. 4: 575–580.
Levkau B, Koyama H, Raines EW, et al. (1998) Cleavage of p21Cipl/Waf1 and p27Kip1 mediates apoptosis in endothelial cells through activation of Cdk2: role of a caspase cascade. Mol. Cell. 1: 553–563.
Paulovich AG, Toczyski DP, Hartwell LH. (1997) When checkpoints fail. Cell 88: 315–321.