Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Mất X-box binding protein 1 trong tế bào Müller làm tăng cường viêm võng mạc trong mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường
Tóm tắt
Tế bào Müller (MG) là nguồn chính của các cytokine võng mạc, và việc kích hoạt của chúng có liên quan chặt chẽ đến viêm võng mạc và rò rỉ mạch máu trong bệnh võng mạc tiểu đường. Trước đây, chúng tôi đã chứng minh rằng protein liên kết X-box 1 (XBP1), một yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi căng thẳng mạng lưới nội sinh (ER) trong bệnh võng mạc tiểu đường, tham gia vào việc điều chỉnh viêm trong các tế bào nội mạch võng mạc. Hiện tại, chúng tôi đã khám phá vai trò của XBP1 và căng thẳng ER trong việc điều chỉnh các yếu tố tiền viêm do MG sản sinh, cũng như ảnh hưởng của chúng đến tính thấm mạch máu trong bệnh võng mạc tiểu đường. Chuột gõ bỏ gen Xbp1 đặc hiệu cho tế bào Müller (Xbp1Müller−/−) được tạo ra bằng cách lai tạo chuột Xbp1 flox/flox với chuột chuyển gen Müller-Cre. Bệnh tiểu đường được mô phỏng bằng cách gây ra bằng streptozotocin, và tính thấm mạch máu võng mạc được đo bằng dextran gắn FITC 2 tháng sau khi gây bệnh. Các tế bào Müller chính được phân lập từ chuột Xbp1Müller−/− và Xbp1Müller+/+ và được phơi nhiễm với tình trạng thiếu oxy và mức glucose cao. Mức độ căng thẳng ER và các yếu tố viêm được kiểm tra bằng PCR thời gian thực, western blot hoặc hóa mô miễn dịch. Chuột Xbp1Müller−/− thể hiện sự phát triển bình thường của võng mạc và chức năng võng mạc, đồng thời cho thấy mức độ tương tự của các gen căng thẳng ER và viêm so với các đồng loại Xbp1Müller+/+. Trong điều kiện gây bệnh tiểu đường, so với chuột Xbp1Müller+/+, chuột Xbp1Müller−/− có mức độ mRNA cao hơn của Vegf (còn được biết đến là Vegfa) và Tnf-α (còn được biết đến là Tnf) cũng như các gen đánh dấu căng thẳng ER Grp78 (còn gọi là Hspa5), Atf4, Chop (còn gọi là Ddit3) và Atf6, cũng như mức protein cao hơn của yếu tố tăng trưởng nội mạch võng mạc (VEGF), TNF-α, phospho-c-Jun N-terminal kinase (JNK), protein điều chỉnh glucose 78 kDa (GRP78), phospho-yếu tố khởi đầu dịch mã sinh vật nhân (eIF)2α và yếu tố phiên mã kích hoạt (ATF)6. Tính thấm mạch máu võng mạc cao hơn đáng kể ở chuột Xbp1Müller−/− bị tiểu đường so với chuột Xbp1Müller+/+ bị tiểu đường (p < 0.01). Kết quả thu được in vitro từ các tế bào Müller chính được phân lập từ chuột Xbp1Müller−/− xác nhận mức biểu hiện các chỉ dấu viêm và căng thẳng ER cao hơn (nhưng không phải GRP78) so với các tế bào từ chuột Xbp1Müller+/+. Hơn nữa, các tế bào Müller thiếu XBP1 nhạy cảm hơn đối với căng thẳng ER và viêm do glucose cao hoặc thiếu oxy hơn so với các tế bào từ chuột Xbp1Müller+/+. Ức chế căng thẳng ER bằng các chaperone hóa học đã làm giảm sản xuất VEGF và TNF-α do thiếu oxy trong các tế bào Müller thiếu XBP1. Kết quả của chúng tôi đã tiết lộ vai trò quan trọng của XBP1 và căng thẳng ER trong viêm võng mạc do MG điều khiển, và gợi ý rằng việc ngăn chặn căng thẳng ER có thể là một cách tiếp cận hứa hẹn cho việc phòng ngừa và điều trị bệnh võng mạc tiểu đường.
Từ khóa
#Müller glia #XBP1 #căng thẳng ER #viêm võng mạc #bệnh tiểu đường #VEGF #TNF-α #tế bào nội mạch võng mạcTài liệu tham khảo
Zhang X, Saaddine JB, Chou C-F et al (2010) Prevalence of diabetic retinopathy in the United States, 2005–2008. JAMA 304(6):649–656. https://doi.org/10.1001/jama.2010.1111
Yau JWY, Rogers SL, Kawasaki R et al (2012) Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care 35(3):556–564. https://doi.org/10.2337/dc11-1909
Zhong Y, Li J, Chen Y, Wang JJ, Ratan R, Zhang SX (2012) Activation of endoplasmic reticulum stress by hyperglycemia is essential for Muller cell-derived inflammatory cytokine production in diabetes. Diabetes 61(2):492–504. https://doi.org/10.2337/db11-0315
Li J, Wang JJ, Zhang SX (2011) Preconditioning with endoplasmic reticulum stress mitigates retinal endothelial inflammation via activation of X-box binding protein 1. J Biol Chem 286(6):4912–4921. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.199729
Zhang SX, Wang JJ, Gao G, Shao C, Mott R, Ma JX (2006) Pigment epithelium-derived factor (PEDF) is an endogenous anti-inflammatory factor. FASEB J 20(2):323–325. https://doi.org/10.1096/fj.05-4313fje
Tang J, Kern TS (2011) Inflammation in diabetic retinopathy. Prog Retin Eye Res 30(5):343–358. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2011.05.002
Zhang SX, Ma JX (2007) Ocular neovascularization: implication of endogenous angiogenic inhibitors and potential therapy. Prog Retin Eye Res 26(1):1–37. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2006.09.002
The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (2015) Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med 372(13):1193–1203. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1414264
Le YZ (2017) VEGF production and signaling in Muller glia are critical to modulating vascular function and neuronal integrity in diabetic retinopathy and hypoxic retinal vascular diseases. Vis Res 139:108–114. https://doi.org/10.1016/j.visres.2017.05.005
Abcouwer SF (2013) Angiogenic factors and cytokines in diabetic retinopathy. J Clin Cell Immunol Suppl 1:1–12
Chen Y, Wang JJ, Li J et al (2012) Activating transcription factor 4 mediates hyperglycaemia-induced endothelial inflammation and retinal vascular leakage through activation of STAT3 in a mouse model of type 1 diabetes. Diabetologia 55(9):2533–2545. https://doi.org/10.1007/s00125-012-2594-1
Huang H, Gandhi JK, Zhong X et al (2011) TNFα is required for late BRB breakdown in diabetic retinopathy, and its inhibition prevents leukostasis and protects vessels and neurons from apoptosis. Invest Ophthalmol Vis Sci 52(3):1336–1344. https://doi.org/10.1167/iovs.10-5768
Li J, Wang JJ, Yu Q, Wang M, Zhang SX (2009) Endoplasmic reticulum stress is implicated in retinal inflammation and diabetic retinopathy. FEBS Lett 583(9):1521–1527. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2009.04.007
Zhong Y, Li J, Wang JJ et al (2012) X-box binding protein 1 is essential for the anti-oxidant defense and cell survival in the retinal pigment epithelium. PLoS One 7(6):e38616. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038616
Huang H, Jing G, Wang J, Sheibani N, Zhang S (2015) ATF4 is a novel regulator of MCP-1 in microvascular endothelial cells. J Inflamm 12(1):31. https://doi.org/10.1186/s12950-015-0076-1
Jing G, Wang JJ, Zhang SX (2012) ER stress and apoptosis: a new mechanism for retinal cell death. Exp Diabetes Res 2012:589589
Zhang SX, Sanders E, Fliesler SJ, Wang JJ (2014) Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein responses in retinal degeneration. Exp Eye Res 125C:30–40
Casas-Tinto S, Zhang Y, Sanchez-Garcia J, Gomez-Velazquez M, Rincon-Limas DE, Fernandez-Funez P (2011) The ER stress factor XBP1s prevents amyloid-beta neurotoxicity. Hum Mol Genet 20(11):2144–2160. https://doi.org/10.1093/hmg/ddr100
Kawasaki N, Asada R, Saito A, Kanemoto S, Imaizumi K (2012) Obesity-induced endoplasmic reticulum stress causes chronic inflammation in adipose tissue. Sci Rep 2(1):799. https://doi.org/10.1038/srep00799
Ahmad I, Del Debbio CB, Das AV, Parameswaran S (2011) Muller glia: a promising target for therapeutic regeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 52(8):5758–5764. https://doi.org/10.1167/iovs.11-7308
Bringmann A, Pannicke T, Grosche J et al (2006) Muller cells in the healthy and diseased retina. Prog Retin Eye Res 25(4):397–424. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2006.05.003
Krishnan G, Chatterjee N (2012) Endocannabinoids alleviate proinflammatory conditions by modulating innate immune response in muller glia during inflammation. Glia 60(11):1629–1645. https://doi.org/10.1002/glia.22380
Coughlin BA, Feenstra DJ, Mohr S (2017) Muller cells and diabetic retinopathy. Vis Res 139:93–100. https://doi.org/10.1016/j.visres.2017.03.013
Bai Y, Ma JX, Guo J et al (2009) Muller cell-derived VEGF is a significant contributor to retinal neovascularization. J Pathol 219(4):446–454. https://doi.org/10.1002/path.2611
Wang J, Xu X, Elliott MH, Zhu M, Le YZ (2010) Muller cell-derived VEGF is essential for diabetes-induced retinal inflammation and vascular leakage. Diabetes 59(9):2297–2305. https://doi.org/10.2337/db09-1420
Kaser A, Lee AH, Franke A et al (2008) XBP1 links ER stress to intestinal inflammation and confers genetic risk for human inflammatory bowel disease. Cell 134(5):743–756. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.07.021
Li J, Wang JJ, Peng Q et al (2012) Macrophage metalloelastase (MMP-12) deficiency mitigates retinal inflammation and pathological angiogenesis in ischemic retinopathy. PLoS One 7(12):e52699. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052699
Crawford TN, Alfaro DV 3rd, Kerrison JB, Jablon EP (2009) Diabetic retinopathy and angiogenesis. Curr Diabetes Rev 5(1):8–13. https://doi.org/10.2174/157339909787314149
Bhatta M, Ma J, Wang J, Sakowski J, Zhang S (2015) Enhanced endoplasmic reticulum stress in bone marrow angiogenic progenitor cells in a mouse model of long-term experimental type 2 diabetes. Diabetologia 58(9):2181–2190. https://doi.org/10.1007/s00125-015-3643-3
Fu D, Wu M, Zhang J et al (2012) Mechanisms of modified LDL-induced pericyte loss and retinal injury in diabetic retinopathy. Diabetologia 55(11):3128–3140. https://doi.org/10.1007/s00125-012-2692-0
Huang C, Wang JJ, Ma JH, Jin C, Yu Q, Zhang SX (2015) Activation of the UPR protects against cigarette smoke-induced RPE apoptosis through up-regulation of Nrf2. J Biol Chem 290(9):5367–5380. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.603738
Zong H, Ward M, Madden A et al (2010) Hyperglycaemia-induced pro-inflammatory responses by retinal Muller glia are regulated by the receptor for advanced glycation end-products (RAGE). Diabetologia 53(12):2656–2666. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1900-z
Walter P, Ron D (2011) The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science 334(6059):1081–1086. https://doi.org/10.1126/science.1209038
Sriburi R, Jackowski S, Mori K, Brewer JW (2004) XBP1: a link between the unfolded protein response, lipid biosynthesis, and biogenesis of the endoplasmic reticulum. J Cell Biol 167(1):35–41. https://doi.org/10.1083/jcb.200406136
Reimold AM, Etkin A, Clauss I et al (2000) An essential role in liver development for transcription factor XBP-1. Genes Dev 14(2):152–157
Ozcan U, Yilmaz E, Ozcan L et al (2006) Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science 313(5790):1137–1140. https://doi.org/10.1126/science.1128294
Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E et al (2004) Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science 306(5695):457–461. https://doi.org/10.1126/science.1103160
Pandol SJ, Gorelick FS, Gerloff A, Lugea A (2010) Alcohol abuse, endoplasmic reticulum stress and pancreatitis. Dig Dis 28(6):776–782. https://doi.org/10.1159/000327212
Liu L, Qi X, Chen Z et al (2013) Targeting the IRE1α/XBP1 and ATF6 arms of the unfolded protein response enhances VEGF blockade to prevent retinal and choroidal neovascularization. Am J Pathol 182(4):1412–1424. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.12.020
Yoshida H, Matsui T, Hosokawa N, Kaufman RJ, Nagata K, Mori K (2003) A time-dependent phase shift in the mammalian unfolded protein response. Dev Cell 4(2):265–271. https://doi.org/10.1016/S1534-5807(03)00022-4
Kanemoto S, Kondo S, Ogata M, Murakami T, Urano F, Imaizumi K (2005) XBP1 activates the transcription of its target genes via an ACGT core sequence under ER stress. Biochem Biophys Res Commun 331(4):1146–1153. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.04.039
Lee AH, Iwakoshi NN, Glimcher LH (2003) XBP-1 regulates a subset of endoplasmic reticulum resident chaperone genes in the unfolded protein response. Mol Cell Biol 23(21):7448–7459. https://doi.org/10.1128/MCB.23.21.7448-7459.2003
Yoshida H, Haze K, Yanagi H, Yura T, Mori K (1998) Identification of the cis-acting endoplasmic reticulum stress response element responsible for transcriptional induction of mammalian glucose-regulated proteins. Involvement of basic leucine zipper transcription factors. J Biol Chem 273(50):33741–33749. https://doi.org/10.1074/jbc.273.50.33741
Fu S, Dong S, Zhu M et al (2015) Muller glia are a major cellular source of survival signals for retinal neurons in diabetes. Diabetes 64(10):3554–3563. https://doi.org/10.2337/db15-0180