Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
RNA không mã hóa dài NEAT1 thúc đẩy sự tiến triển của ung thư nội mạc tử cung hung hãn thông qua các mạng lưới được điều chỉnh bởi miR-361 liên quan đến STAT3 và các gen liên quan đến vi mô ung thư
Tóm tắt
Ung thư nội mạc tử cung (EC) dạng cao độ và dạng dịch (serous) là một kiểu ung thư EC hung hãn mà chưa có liệu pháp hiệu quả. Sự giao tiếp qua lại giữa các tế bào ung thư và môi trường vi mô xung quanh của chúng thúc đẩy sự tiến triển của khối u. RNA không mã hóa dài (lncRNAs) là những chất trung gian chính trong quá trình hình thành khối u và di căn. Tuy nhiên, chưa có nhiều thông tin về vai trò của lncRNAs trong sự tiến triển hung hãn của EC và tái cấu trúc môi trường vi mô khối u. Chúng tôi đã thực hiện một phân tích lncRNA dựa trên mảng của quần thể tế bào ung thư EC HEC-50 gốc và các dẫn xuất với đặc tính xâm lấn cao, hình thành cầu và kháng paclitaxel (TX). Chúng tôi đã xác định vai trò của lncRNA NEAT1 trong việc trung gian sự tiến triển hung hãn của EC cả trong ống nghiệm và trong cơ thể sống và khám phá các sự kiện phân tử ở thượng nguồn của NEAT1. Chúng tôi đã xác định 10 lncRNAs có biểu hiện được nâng cao (NEAT1, H19, PVT1, UCA1, MIR7-3HG, SNHG16, HULC, RMST, BCAR4 và LINC00152) và 10 lncRNAs có biểu hiện bị giảm (MEG3, GAS5, DIO3OS, MIR155HG, LINC00261, FENDRR, MIAT, TMEM161B-AS1, HAND2-AS1 và NBR2) trong các dẫn xuất xâm lấn cao, hình thành cầu và kháng TX. Biểu hiện NEAT1 được nâng cao rõ rệt trong các mẫu mô EC giai đoạn sớm, và mức biểu hiện NEAT1 cao dự đoán tiên lượng kém. Việc ức chế biểu hiện NEAT1 bằng cách sử dụng các RNA nhỏ hình chóp (shRNAs) đã làm giảm khả năng sinh sản, xâm lấn, hình thành cầu cũng như tăng trưởng khối u xenograft và cải thiện phản ứng với TX ở các tế bào EC hung hãn. Chúng tôi đã chỉ ra rằng NEAT1 hoạt động như một miếng bọt biển oncogen cho miRNA-361 (miR-361) ức chế khối u, chất này ức chế sinh sản, xâm lấn, hình thành cầu và kháng TX bằng cách mục tiêu trực tiếp vào oncogene STAT3. Hơn nữa, miR-361 còn ức chế biểu hiện của nhiều gen thúc đẩy di căn và các gen liên quan đến môi trường vi mô khối u, bao gồm MEF2D, ROCK1, WNT7A, VEGF-A, PDE4B và KPNA4. NEAT1 khởi phát một mạng lưới trung gian miR-361 để thúc đẩy sự tiến triển hung hãn của EC. Những dữ liệu này hỗ trợ lý do cho việc ức chế tín hiệu NEAT1 như một chiến lược điều trị tiềm năng nhằm vượt qua sự tiến triển hung hãn của EC và tình trạng kháng hóa trị.
Từ khóa
#ung thư nội mạc tử cung #RNA không mã hóa dài #NEAT1 #miR-361 #STAT3 #môi trường vi mô khối uTài liệu tham khảo
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68:7–30.
Remmerie M, Janssens V. Targeted therapies in type II endometrial cancers: too little, but not too late. Int J Mol Sci. 2018;19(8).
Quail DF, Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med. 2013;19:1423–37.
Papaccio F, Paino F, Regad T, Papaccio G, Desiderio V, Tirino V. Concise review: Cancer cells, Cancer stem cells, and mesenchymal stem cells: influence in Cancer development. Stem Cells Transl Med. 2017;6:2115–25.
Evans JR, Feng FY, Chinnaiyan AM. The bright side of dark matter: lncRNAs in cancer. J Clin Invest. 2016;126:2775–82.
Dong P, Xiong Y, Yue J, Hanley S JB, Kobayashi N, Todo Y, Watari H. Exploring lncRNA-mediated regulatory networks in endometrial Cancer cells and the tumor microenvironment. Advances and Challenges Cancers. 2019;11:234.
Dong P, Xiong Y, Yue J, Hanley SJB, Kobayashi N, Todo Y, Watari H. Long non-coding RNA NEAT1: a novel target for diagnosis and therapy in human tumors. Front Genet. 2018;9:471.
Dong P, Kaneuchi M, Watari H, Hamada J, Sudo S, Ju J, Sakuragi N. MicroRNA-194 inhibits epithelial to mesenchymal transition of endometrial cancer cells by targeting oncogene BMI-1. Mol Cancer. 2011;10:99.
Konno Y, Dong P, Xiong Y, Suzuki F, Lu J, Cai M, Watari H, Mitamura T, Hosaka M, Hanley SJ, Kudo M, Sakuragi N. MicroRNA-101 targets EZH2, MCL-1 and FOS to suppress proliferation, invasion and stem cell-like phenotype of aggressive endometrial cancer cells. Oncotarget. 2014;5:6049–62.
Xiong Y, Sun F, Dong P, Watari H, Yue J, Yu MF, Lan CY, Wang Y, Ma ZB. iASPP induces EMT and cisplatin resistance in human cervical cancer through miR-20a-FBXL5/BTG3 signaling. J Exp Clin Cancer Res. 2017;36:48.
Dong P, Xiong Y, Yu J, Chen L, Tao T, Yi S, Hanley SJB, Yue J, Watari H, Sakuragi N. Control of PD-L1 expression by miR-140/142/340/383 and oncogenic activation of the OCT4-miR-18a pathway in cervical cancer. Oncogene. 2018;37:5257–68.
Dong P, Ihira K, Xiong Y, Watari H, Hanley SJ, Yamada T, Hosaka M, Kudo M, Yue J, Sakuragi N. Reactivation of epigenetically silenced miR-124 reverses the epithelial-to-mesenchymal transition and inhibits invasion in endometrial cancer cells via the direct repression of IQGAP1 expression. Oncotarget. 2016;7:20260–70.
Kong F, Ma J, Yang H, Yang D, Wang C, Ma X. Long non-coding RNA PVT1 promotes malignancy in human endometrial carcinoma cells through negative regulation of miR-195-5p. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2018;(18):30169–1.
Lu L, Shen Y, Tseng KF, Liu W, Duan H, Meng W. Silencing of UCA1, a poor prognostic factor, inhibited the migration of endometrial cancer cell. Cancer Biomark. 2016;17:171–7.
Yang T, Zhou H, Liu P, Yan L, Yao W, Chen K, Zeng J, Li H, Hu J, Xu H, Ye Z. lncRNA PVT1 and its splicing variant function as competing endogenous RNA to regulate clear cell renal cell carcinoma progression. Oncotarget. 2017;8:85353–67.
Li B, Huang C. Regulation of EMT by STAT3 in gastrointestinal cancer (review). Int J Oncol. 2017;50:753–67.
Chen CL, Hsieh FC, Lieblein JC, Brown J, Chan C, Wallace JA, Cheng G, Hall BM, Lin J. Stat3 activation in human endometrial and cervical cancers. Br J Cancer. 2007;96:591–9.
Tang JZ, Kong XJ, Banerjee A, Muniraj N, Pandey V, Steiner M, Perry JK, Zhu T, Liu DX, Lobie PE. STAT3alpha is oncogenic for endometrial carcinoma cells and mediates the oncogenic effects of autocrine human growth hormone. Endocrinology. 2010;151:4133–45.
Wu X, Yan Q, Zhang Z, Du G, Wan X. Acrp30 inhibits leptin-induced metastasis by downregulating the JAK/STAT3 pathway via AMPK activation in aggressive SPEC-2 endometrial cancer cells. Oncol Rep. 2012;27:1488–96.
Song Z, Feng C, Lu Y, Gao Y, Lin Y, Dong C. Overexpression and biological function of MEF2D in human pancreatic cancer. Am J Transl Res. 2017;9:4836–47.
Li R, Dong B, Wang Z, Jiang T, Chen G. MicroRNA-361-5p inhibits papillary thyroid carcinoma progression by targeting ROCK1. Biomed Pharmacother. 2018;102:988–95.
Liu Y, Meng F, Xu Y, Yang S, Xiao M, Chen X, Lou G. Overexpression of Wnt7a is associated with tumor progression and unfavorable prognosis in endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer. 2013;23:304–11.
Yang J, Lu C, Wei J, Guo Y, Liu W, Luo L, Fisch G, Li X. Inhibition of KPNA4 attenuates prostate cancer metastasis. Oncogene. 2017;36:2868–78.
Suhasini AN, Wang L, Holder KN, Lin AP, Bhatnagar H, Kim SW, Moritz AW, Aguiar RCT. A phosphodiesterase 4B-dependent interplay between tumor cells and the microenvironment regulates angiogenesis in B-cell lymphoma. Leukemia. 2016;30:617–26.
Fang Q, Sang L, Du S. Long noncoding RNA LINC00261 regulates endometrial carcinoma progression by modulating miRNA/FOXO1 expression. Cell Biochem Funct. 2018;36:323–30.
Wen Q, Zhao L, Wang T, Lv N, Cheng X, Zhang G, Bai L. LncRNA SNHG16 drives proliferation and invasion of papillary thyroid cancer through modulation of miR-497. Onco Targets Ther. 2019;12:699–708.
Zhu C, Cheng D, Qiu X, Zhuang M, Liu Z. Long noncoding RNA SNHG16 promotes cell proliferation by sponging MicroRNA-205 and upregulating ZEB1 expression in osteosarcoma. Cell Physiol Biochem. 2018;51:429–40.
Li Z, Wei D, Yang C, Sun H, Lu T, Kuang D. Overexpression of long noncoding RNA, NEAT1 promotes cell proliferation, invasion and migration in endometrial endometrioid adenocarcinoma. Biomed Pharmacother. 2016;84:244–51.
Black JD, English DP, Roque DM, Santin AD. Targeted therapy in uterine serous carcinoma: an aggressive variant of endometrial cancer. Womens Health (Lond). 2014;10:45–57.
Guan X. Cancer metastases: challenges and opportunities. Acta Pharm Sin B. 2015;5:402–18.
Joyce JA, Pollard JW. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 2009;9:239–52.
Celià-Terrassa T, Kang Y. Metastatic niche functions and therapeutic opportunities. Nat Cell Biol. 2018;20:868–77.
Ma L, Liu J, Liu L, Duan G, Wang Q, Xu Y, Xia F, Shan J, Shen J, Yang Z, Bie P, Cui Y, Bian XW, Prieto J, Avila MA, Qian C. Overexpression of the transcription factor MEF2D in hepatocellular carcinoma sustains malignant character by suppressing G2-M transition genes. Cancer Res. 2014;74:1452–62.
Yu H, Sun H, Bai Y, Han J, Liu G, Liu Y, Zhang N. MEF2D overexpression contributes to the progression of osteosarcoma. Gene. 2015;563:130–5.
Song L, Li D, Zhao Y, Gu Y, Zhao D, Li X, Bai X, Sun Y, Zhang X, Sun H, Wang Y, Peng L. miR-218 suppressed the growth of lung carcinoma by reducing MEF2D expression. Tumour Biol. 2016;37:2891–900.
Xu K, Zhao YC. MEF2D/Wnt/β-catenin pathway regulates the proliferation of gastric cancer cells and is regulated by microRNA-19. Tumour Biol. 2016;37:9059–69.
Su L, Luo Y, Yang Z, Yang J, Yao C, Cheng F, Shan J, Chen J, Li F, Liu L, Liu C, Xu Y, Jiang L, Guo D, Prieto J, Ávila MA, Shen J, Qian C. MEF2D transduces microenvironment stimuli to ZEB1 to promote epithelial-mesenchymal transition and metastasis in colorectal Cancer. Cancer Res. 2016;76:5054–67.
Du L, Chen T, Zhao K, Yang D. miR-30a suppresses osteosarcoma proliferation and metastasis by downregulating MEF2D expression. Onco Targets Ther. 2018;11:2195–202.
Liu Y, Wang Y, Fu X, Lu Z. Long non-coding RNA NEAT1 promoted ovarian cancer cells' metastasis through regulation of miR-382-3p/ROCK1 axial. Cancer Sci. 2018;109:2188–98.
Wang Y, Zeng X, Wang N, Zhao W, Zhang X, Teng S, Zhang Y, Lu Z. Long noncoding RNA DANCR, working as a competitive endogenous RNA, promotes ROCK1-mediated proliferation and metastasis via decoying of miR-335-5p and miR-1972 in osteosarcoma. Mol Cancer. 2018;17:89.
Carmon KS, Loose DS. Secreted frizzled-related protein 4 regulates two Wnt7a signaling pathways and inhibits proliferation in endometrial cancer cells. Mol Cancer Res. 2008;6:1017–28.
Kim DU, Kwak B, Kim SW. Phosphodiesterase 4B is an effective therapeutic target in colorectal cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2019;508:825–31.
Hoesel B, Schmid JA. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer. Mol Cancer. 2013;12:86.