Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
RNA không mã hóa dài NKILA ức chế sự di cư và xâm lấn của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ qua con đường NF-κB/Snail
Tóm tắt
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng RNA không mã hóa dài (lncRNAs) đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình ung thư, chẳng hạn như sự tăng trưởng tế bào, apoptosis, sự di cư và xâm lấn. Các nghiên cứu trước đây đã phát hiện rằng NKILA tương tác và ức chế sự dịch chuyển vào nhân của NF-KappaB, điều này ảnh hưởng đến di căn và tiên lượng ở bệnh ung thư vú. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng và vai trò sinh học của NKILA trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) vẫn chưa được biết đến. Chúng tôi đã kiểm tra mức độ biểu hiện của NKILA trong 106 cặp mô NSCLC và dòng tế bào. Mức độ biểu hiện của NKILA sau khi kích thích TGF-β1 cũng đã được kiểm tra bằng qRT-PCR và xác nhận bằng ChIP (phân tích miễn dịch chromatine). Các thử nghiệm thu nhận chức năng và mất chức năng đã được thực hiện để kiểm tra tác động của NKILA đối với sự tăng trưởng, di cư và xâm lấn của tế bào NSCLC. Các thí nghiệm miễn dịch RNA (RIP), phương pháp western blot và cứu sống cũng đã được tiến hành để làm rõ sự tương quan giữa NKILA, NF-κB và con đường tín hiệu EMT. Biểu hiện của NKILA đã giảm ở các mô ung thư NSCLC so với các mô không ung thư tương ứng, và biểu hiện NKILA thấp hơn trong mô khối u có sự tương quan đáng kể với di căn hạch bạch huyết và giai đoạn TNM tiến triển. Chúng tôi phát hiện rằng biểu hiện của NKILA chủ yếu được điều chỉnh bởi con đường tín hiệu TGF-β kinh điển trong các tế bào NSCLC hơn là con đường NF-κB đã được báo cáo trong ung thư vú. Các thử nghiệm thu nhận và mất chức năng cho thấy NKILA ức chế sự di cư, xâm lấn và khả năng sống sót của tế bào NSCLC. Nghiên cứu cơ chế cho thấy NKILA làm giảm biểu hiện Snail thông qua việc ức chế sự phosphoryl hóa của IκBα và hoạt hóa NF-κB, sau đó ức chế sự biểu hiện của các dấu hiệu của quá trình chuyển tiếp biểu mô - trung mô. Nghiên cứu hiện tại phát hiện rằng biểu hiện của NKILA đã giảm trong các mô khối u của NSCLC, điều này đã làm gia tăng sự di căn ở bệnh nhân NSCLC. Các nghiên cứu in vitro đã làm rõ hơn rằng biểu hiện của NKILA được điều chỉnh thông qua con đường tín hiệu TGF-β kinh điển, từ đó ức chế sự di cư và xâm lấn của tế bào NSCLC thông qua việc can thiệp vào con đường tín hiệu NF-κB/Snail tại các tế bào NSCLC.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015;65:2.
Ettinger DS, Wood DE, Akerley W, Bazhenova LA, Borghaei H, Camidge DR, et al. Non-small cell lung cancer, version 1.2015. J Natl Compr Cancer Netw. 2014;12:12.
Chen Z, Fillmore CM, Hammerman PS, Kim CF, Wong KK. Non-small-cell lung cancers: a heterogeneous set of diseases. Nat Rev Cancer. 2014;14:8.
Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Landscape of transcription in human cells. Nature. 2012;489:7414.
Rinn JL, Chang HY. Genome regulation by long noncoding RNAs. Annu Rev Biochem. 2012;81:145–66.
Yang G, Lu X, Yuan L. LncRNA: a link between RNA and cancer. Biochim Biophys Acta. 2014;1839:11.
Gutschner T, Hammerle M, Eissmann M, Hsu J, Kim Y, Hung G, et al. The noncoding RNA MALAT1 is a critical regulator of the metastasis phenotype of lung cancer cells. Cancer Res. 2013;73:3.
Wan L, Sun M, Liu GJ, Wei CC, Zhang EB, Kong R, et al. Long Noncoding RNA PVT1 Promotes Non-Small Cell Lung Cancer Cell Proliferation through Epigenetically Regulating LATS2 Expression. Mol Cancer Ther. 2016;15:5.
Quinn JJ, Chang HY. Unique features of long non-coding RNA biogenesis and function. Nat Rev Genet. 2016;17:1.
Rae FK, Hooper JD, Nicol DL, Clements JA. Characterization of a novel gene, STAG1/PMEPA1, upregulated in renal cell carcinoma and other solid tumors. Mol Carcinog. 2001;32:1.
Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X, et al. A cytoplasmic NF-kappaB interacting long noncoding RNA blocks IkappaB phosphorylation and suppresses breast cancer metastasis. Cancer Cell. 2015;27:3.
Huang W, Cui X, Chen J, Feng Y, Song E, Li J, et al. Long non-coding RNA NKILA inhibits migration and invasion of tongue squamous cell carcinoma cells via suppressing epithelial-mesenchymal transition. Oncotarget. 2016;7(38):62520–32.
Fournier PG, Juarez P, Jiang G, Clines GA, Niewolna M, Kim HS, et al. The TGF-beta Signaling Regulator PMEPA1 Suppresses Prostate Cancer Metastases to Bone. Cancer Cell. 2015;27:6.
Brunschwig EB, Wilson K, Mack D, Dawson D, Lawrence E, Willson JK, et al. PMEPA1, a transforming growth factor-beta-induced marker of terminal colonocyte differentiation whose expression is maintained in primary and metastatic colon cancer. Cancer Res. 2003;63:7.
Watanabe Y, Itoh S, Goto T, Ohnishi E, Inamitsu M, Itoh F, et al. TMEPAI, a Transmembrane TGF-β-Inducible Protein, Sequesters Smad Proteins from Active Participation in TGF-β Signaling. Mol Cell. 2010;37:1.
Min C, Eddy SF, Sherr DH, Sonenshein GE. NF-kappaB and epithelial to mesenchymal transition of cancer. J Cell Biochem. 2008;104:3.
Huarte M. The emerging role of lncRNAs in cancer. Nat Med. 2015;21:11.
Sharma S, Findlay GM, Bandukwala HS, Oberdoerffer S, Baust B, Li Z, et al. Dephosphorylation of the nuclear factor of activated T cells (NFAT) transcription factor is regulated by an RNA-protein scaffold complex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:28.
Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15:3.
Olmeda D, Moreno-Bueno G, Flores JM, Fabra A, Portillo F, Cano A. SNAI1 is required for tumor growth and lymph node metastasis of human breast carcinoma MDA-MB-231 cells. Cancer Res. 2007;67:24.
Kudo-Saito C, Shirako H, Takeuchi T, Kawakami Y. Cancer metastasis is accelerated through immunosuppression during Snail-induced EMT of cancer cells. Cancer Cell. 2009;15:3.
Merikallio H, Turpeenniemi-Hujanen T, Paakko P, Makitaro R, Riitta K, Salo S, et al. Snail promotes an invasive phenotype in lung carcinoma. Respir Res. 2012;13:104.
Blanco MJ, Moreno-Bueno G, Sarrio D, Locascio A, Cano A, Palacios J, et al. Correlation of Snail expression with histological grade and lymph node status in breast carcinomas. Oncogene. 2002;21:20.
Zhang M, Dong X, Zhang D, Chen X, Zhu X. High expression of Snail and NF-kappaB predicts poor survival in Chinese hepatocellular carcinoma patients. Oncotarget. 2016;8(3):4543–8.
Moody SE, Perez D, Pan TC, Sarkisian CJ, Portocarrero CP, Sterner CJ, et al. The transcriptional repressor Snail promotes mammary tumor recurrence. Cancer Cell. 2005;8:3.
Wang Y, Shi J, Chai K, Ying X, Zhou BP. The Role of Snail in EMT and Tumorigenesis. Curr Cancer Drug Targets. 2013;13:9.
Barbera MJ, Puig I, Dominguez D, Julien-Grille S, Guaita-Esteruelas S, Peiro S, et al. Regulation of Snail transcription during epithelial to mesenchymal transition of tumor cells. Oncogene. 2004;23:44.
Wu Y, Deng J, Rychahou PG, Qiu S, Evers BM, Zhou BP. Stabilization of snail by NF-kappaB is required for inflammation-induced cell migration and invasion. Cancer Cell. 2009;15:5.
Feng H, Lu JJ, Wang Y, Pei L, Chen X. Osthole inhibited TGF beta-induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) by suppressing NF-kappaB mediated Snail activation in lung cancer A549 cells. Cell Adh Migr. 2017;1:1–12.
Hoesel B, Schmid JA. The complexity of NF-kappaB signaling in inflammation and cancer. Mol Cancer. 2013;12:86.
Guo X, Wang XF. Signaling cross-talk between TGF-beta/BMP and other pathways. Cell Res. 2009;19:1.
Wang J, Shao N, Ding X, Tan B, Song Q, Wang N, et al. Crosstalk between transforming growth factor-beta signaling pathway and long non-coding RNAs in cancer. Cancer Lett. 2015;370(2):296–301.
Richards EJ, Zhang G, Li ZP, Permuth-Wey J, Challa S, Li Y, et al. Long non-coding RNAs (LncRNA) regulated by transforming growth factor (TGF) beta: LncRNA-hit-mediated TGFbeta-induced epithelial to mesenchymal transition in mammary epithelia. J Biol Chem. 2015;290:11.
Fan Y, Shen B, Tan M, Mu X, Qin Y, Zhang F, et al. TGF-beta-induced upregulation of malat1 promotes bladder cancer metastasis by associating with suz12. Clin Cancer Res. 2014;20:6.
Dong Y, Liang G, Yuan B, Yang C, Gao R, Zhou X. MALAT1 promotes the proliferation and metastasis of osteosarcoma cells by activating the PI3K/Akt pathway. Tumour Biol. 2015;36:3.
Bai X, Jing L, Li Y, Li Y, Luo S, Wang S, et al. TMEPAI inhibits TGF-beta signaling by promoting lysosome degradation of TGF-beta receptor and contributes to lung cancer development. Cell Signal. 2014;26:9.
Hu Y, He K, Wang D, Yuan X, Liu Y, Ji H, et al. TMEPAI regulates EMT in lung cancer cells by modulating the ROS and IRS-1 signaling pathways. Carcinogenesis. 2013;34:8.
Vo Nguyen TT, Watanabe Y, Shiba A, Noguchi M, Itoh S, Kato M. TMEPAI/PMEPA1 enhances tumorigenic activities in lung cancer cells. Cancer Sci. 2014;105:3.
Drabsch Y, ten Dijke P. TGF-beta signalling and its role in cancer progression and metastasis. Cancer Metastasis Rev. 2012;31:3–4.
Massague J. TGFbeta in Cancer. Cell. 2008;134:2.
Padua D, Massague J. Roles of TGF [beta] in metastasis. Cell Res. 2009;19:1.
Arun G, Diermeier S, Akerman M, Chang KC, Wilkinson JE, Hearn S, et al. Differentiation of mammary tumors and reduction in metastasis upon Malat1 lncRNA loss. Genes Dev. 2016;30:1.