Hệ thống vận chuyển thuốc nano α-cyperone dạng liposome hướng tới bề mặt tiêu hủy xương ức chế sự phân hóa tế bào tạo xương và tiến triển của loãng xương thông qua trục PI3K/Akt

Nano Research - Trang 1-11 - 2023
Lin Yang1,2, Xueying An2,3, Wang Gong2,3, Wenshu Wu2,3, Bin Liu2,3, Xiaoyan Shao3, Yansi Xian3, Rui Peng2,3, Baosheng Guo3, Qing Jiang1,2,3
1Division of Sports Medicine and Adult Reconstructive Surgery, Department of Orthopedic Surgery, Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Nanjing Medical University, Nanjing, China
2Branch of National Clinical Research Center for Orthopedics, Sports Medicine and Rehabilitation, Nanjing, China
3State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, Medical School, Nanjing University & Division of Sports Medicine and Adult Reconstructive Surgery, Department of Orthopedic Surgery, Nanjing Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing, China

Tóm tắt

Loãng xương là một rối loạn chuyển hóa của xương chủ yếu xảy ra ở phụ nữ sau mãn kinh, và sự hoạt động quá mức của tế bào tạo xương là nguyên nhân chính góp phần vào loãng xương sau mãn kinh. Tuy nhiên, việc phát triển các loại thuốc điều trị hiệu quả và các hệ thống vận chuyển chính xác vẫn là một thách thức trong lĩnh vực điều trị chống hấp thụ. Ở đây, chúng tôi đã báo cáo về α-cyperone (α-CYP) với tác dụng chống loãng xương và phát triển một hệ thống vận chuyển thuốc nano dựa trên liposome để α-CYP, nhắm mục tiêu cụ thể vào bề mặt tiêu hủy xương. Đầu tiên, chúng tôi phát hiện rằng α-CYP, một trong những sesquiterpen chính của Cyperus rotundus L., làm giảm tiến triển của loãng xương ở chuột được cắt buồng trứng (OVX) và giảm biểu hiện của các protein phosphoryl hóa của phosphoinositide 3-kinase (PI3K) và protein kinase B (Akt), dẫn đến giảm biểu hiện của các gen/protein liên quan đến tế bào tạo xương và ức chế sự phân hóa tế bào tạo xương. Hơn nữa, α-CYP đã đảo ngược sự kích hoạt của sự phân hóa tế bào tạo xương và tăng cường biểu hiện của các protein liên quan đến loãng xương do chất kích thích PI3K/Akt (YS-49) gây ra. Quan trọng hơn, chúng tôi đã áp dụng peptide nhắm mục tiêu bề mặt tiêu hủy xương Asp8 và xây dựng liposome (lipaC@Asp8) để chuyển thuốc α-CYP đến tế bào tạo xương và khẳng định hiệu quả chống loãng xương của nó và tăng cường ức chế tế bào tạo xương bằng cách chặn trục PI3K/Akt. Kết luận, nghiên cứu này đã chứng minh rằng α-CYP ức chế sự phân hóa tế bào tạo xương và sự phát triển của loãng xương bằng cách làm tắt con đường PI3K/Akt, và các hệ thống vận chuyển nhắm mục tiêu bằng liposome chứa α-CYP có thể cung cấp một chiến lược mới và hiệu quả để điều trị loãng xương.

Từ khóa

#loãng xương #α-cyperone #tế bào tạo xương #PI3K #hệ thống vận chuyển thuốc

Tài liệu tham khảo

Weitzmann, M. N.; Ofotokun, I. Physiological and pathophysiological bone turnover - role of the immune system. Nat. Rev. Endocrinol. 2016, 12, 518–532. Eastell, R.; O’Neill, T. W.; Hofbauer, L. C.; Langdahl, B.; Reid, I. R.; Gold, D. T.; Cummings, S. R. Postmenopausal osteoporosis. Nat. Rev. Dis. Primers 2016, 2, 16069. Sipos, W.; Pietschmann, P.; Rauner, M. Strategies for novel therapeutic approaches targeting cytokines and signaling pathways of osteoclasto- and osteoblastogenesis in the fight against immunemediated bone and joint diseases. Curr. Med. Chem. 2008, 15, 127–136. Li, H. X.; Xiao, Z. S.; Quarles, L. D.; Li, W. Osteoporosis: Mechanism, molecular target and current status on drug development. Curr. Med. Chem. 2021, 28, 1489–1507. Lee, S.; Kim, G. J.; Kwon, H.; Nam, J. W.; Baek, J. Y.; Shim, S. H.; Choi, H.; Kang, K. S. Estrogenic effects of extracts and isolated compounds from belowground and aerial parts of Spartina anglica. Mar. Drugs 2021, 19, 210. Zeytinoglu, M.; Naaman, S. C.; Dickens, L. T. Denosumab discontinuation in patients treated for low bone density and osteoporosis. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2021, 50, 205–222. Black, D. M.; Rosen, C. J. Postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2016, 374, 254–262. Horn, C.; Vediyappan, G. Anticapsular and antifungal activity of α-Cyperone. Antibiotics 2021, 10, 51. Huang, B.; Liu, J.; Fu, S.; Zhang, Y.; Li, Y.; He, D.; Ran, X.; Yan, X.; Du, J.; Meng, T.; Gao, X.; Liu, D. α-Cyperone Attenuates H(2)O(2)-Induced Oxidative Stress and Apoptosis in SH-SY5Y Cells via Activation of Nrf2. Front Pharmacol 2020, 11 281. Huang, B. X.; He, D. W.; Chen, G. X.; Ran, X.; Guo, W. J.; Kan, X. C.; Wang, W.; Liu, D. F.; Fu, S. P.; Liu, J. X. α-Cyperone inhibits LPS-induced inflammation in BV-2 cells through activation of Akt/Nrf2/HO-1 and suppression of the NF-κB pathway. Food Funct. 2018, 9, 2735–2743. Zhang, H. W.; Li, S. L.; Lu, J. J.; Jin, J.; Zhu, G. S.; Wang, L. B.; Yan, Y. Z.; He, L. J.; Wang, B.; Wang, X. Y. et al. α-Cyperone (CYP) down-regulates NF-κB and MAPKs signaling, attenuating inflammation and extracellular matrix degradation in chondrocytes, to ameliorate osteoarthritis in mice. Aging 2021, 13, 17690–17706. Kum, C. J.; Kim, E. Y.; Kim, J. H.; Lee, B.; Min, J. H.; Heo, J.; Kim, J. H.; Yeom, M.; Sohn, Y.; Jung, H. S. Cyperus rotundus L. extract suppresses RANKL-induced osteoclastogenesis through NFATc1/c-fos downregulation and prevent bone loss in OVX-induced osteoporosis rat. J. Ethnopharmacol. 2017, 205, 186–194. Nirwan, N.; Nikita; Sultana, Y.; Vohora, D. Liposomes as multifaceted delivery system in the treatment of osteoporosis. Expert Opin. Drug Deliv. 2021, 18, 761–775. Wang, D.; Miller, S. C.; Shlyakhtenko, L. S.; Portillo, A. M.; Liu, X. M.; Papangkorn, K.; Kopečková, P.; Lyubchenko, Y.; Higuchi, W. I.; Kopeček, J. Osteotropic Peptide that differentiates functional domains of the skeleton. Bioconjug. Chem. 2007, 18, 1375–1378. Zhang, G.; Guo, B. S.; Wu, H.; Tang, T.; Zhang, B. T.; Zheng, L. Z.; He, Y. X.; Yang, Z. J.; Pan, X. H.; Chow, H. et al. A delivery system targeting bone formation surfaces to facilitate RNAi-based anabolic therapy. Nat. Med. 2012, 18, 307–314. Armas, L. A. G.; Recker, R. R. Pathophysiology of osteoporosis: New mechanistic insights. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2012, 41, 475–486. Zhang, M. J.; Yu, J. Y.; Liu, A.; Liu, Q. Q.; Sun, T.; Li, X.; Du, Y. Y.; Li, J. M.; Wang, B.; Yang, Q. Luteolin in the Qi Bi Anshen decoction improves propionic acid-induced autism-like behavior in rats by inhibiting LRP1/MMP9. Phytomedicine 2023, 118, 154965. Wang, T. X.; Chen, M.; Li, H. X.; Ding, G. Y.; Song, Y. F.; Hou, B.; Yao, B.; Wang, Z. X.; Hou, Y. L.; Liang, J. Q. et al. Repositioning of clinically approved drug Bazi Bushen capsule for treatment of Aizheimer’s disease using network pharmacology approach and in vitro experimental validation. Heliyon 2023, 9, e17603. Jia, X. Y.; He, Y. H.; Li, L.; Xu, D. L. Pharmacological targeting of gastric mucosal barrier with traditional Chinese medications for repairing gastric mucosal injury. Front. Pharmacol. 2023, 14, 1091530. Alam, S. S. M.; Samanta, A.; Uddin, F.; Ali, S.; Hoque, M. Tanshinone IIA targeting cell signaling pathways: A plausible paradigm for cancer therapy. Pharmacol. Rep. 2023, 75, 907–922. Yang, F. G.; Zhang, S. H.; Tian, D. M.; Zhou, G. R.; Tang, X. Y.; Miao, X. L.; He, Y.; Yao, X. S.; Tang, J. S. Deciphering chemical and metabolite profiling of Chang-Kang-Fang by UPLC-Q-TOF-MS/MS and its potential active components identification. Chin. J. Nat. Med. 2023, 21, 459–480. Liu, X. S. B. J.; Jin, X. T.; Yu, D.; Liu, G. Suppression of NLRP3 and NF-κB signaling pathways by α-Cyperone via activating SIRT1 contributes to attenuation of LPS-induced acute lung injury in mice. Int. Immunopharmacol. 2019, 76, 105886. Jung, S. H.; Kim, S. J.; Jun, B. G.; Lee, K. T.; Hong, S. P.; Oh, M. S.; Jang, D. S.; Choi, J. H. α-Cyperone, isolated from the rhizomes of Cyperus rotundus, inhibits LPS-induced COX-2 expression and PGE2 production through the negative regulation of NFκB signalling in RAW 264.7 cells. J. Ethnopharmacol. 2013, 147, 208–214. Huang, B. X.; Hu, G. Q.; Zong, X. F.; Yang, S.; He, D. W.; Gao, X. Y.; Liu, D. F. α-Cyperone protects dopaminergic neurons and inhibits neuroinflammation in LPS-induced Parkinson’s disease rat model via activating Nrf2/HO-1 and suppressing NF-κB signaling pathway. Int. Immunopharmacol. 2023, 115, 109698. Pei, X. D.; Yao, H. L.; Shen, L. Q.; Yang, Y.; Lu, L.; Xiao, J. S.; Wang, X. Y.; He, Z. L.; Jiang, L. H. α-Cyperone inhibits the proliferation of human cervical cancer HeLa cells via ROS-mediated PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. Eur. J. Pharmacol. 2020, 883, 173355. Hopkins, A. L. Network pharmacology: The next paradigm in drug discovery. Nat. Chem. Biol. 2008, 4, 682–690. Lee, S. E.; Woo, K. M.; Kim, S. Y.; Kim, H. M.; Kwack, K.; Lee, Z. H.; Kim, H. H. The phosphatidylinositol 3-kinase, p38, and extracellular signal-regulated kinase pathways are involved in osteoclast differentiation. Bone 2002, 30, 71–77. Liang, J. Y.; Wu, W. L.; Chen, Y. X.; Liu, H. C. The efficacy and potential mechanism of cnidium lactone to inhibit osteoclast differentiation. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2019, 47, 3087–3093. Soysa, N. S.; Alles, N. Osteoclast function and bone-resorbing activity: An overview. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 476, 115–120. Boyle, W. J.; Simonet, W. S.; Lacey, D. L. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003, 423, 337–342. Dumortier, C.; Danopoulos, S.; Velard, F.; Al Alam, D. Bone cells differentiation: How CFTR mutations may rule the game of stem cells commitment. Front. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 611921. Guo, W.; Li, H. J.; Lou, Y.; Zhang, Y.; Wang, J.; Qian, M.; Wei, H. F.; Xiao, J. R.; Xu, Y. J. Tyloxapol inhibits RANKL-stimulated osteoclastogenesis and ovariectomized-induced bone loss by restraining NF-κB and MAPK activation. J. Orthop. Translat. 2021, 28, 148–158. Bobo, D.; Robinson, K. J.; Islam, J.; Thurecht, K. J.; Corrie, S. R. Nanoparticle-based medicines: A review of FDA-approved materials and clinical trials to date. Pharm. Res. 2016, 33, 2373–2387. Dang, L.; Liu, J.; Li, F. F.; Wang, L. Y.; Li, D. F.; Guo, B. S.; He, X. J.; Jiang, F.; Liang, C.; Liu, B. et al. Targeted delivery systems for molecular therapy in skeletal disorders. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 428. Waldrep, J. C.; Gilbert, B. E.; Knight, C. M.; Black, M. B.; Scherer, P. W.; Knight, V.; Eschenbacher, W. Pulmonary delivery of beclomethasone liposome aerosol in volunteers: Tolerance and safety. Chest 1997, 111, 316–323. Chang, M. L.; Lu, S. S.; Zhang, F.; Zuo, T. T.; Guan, Y. Y.; Wei, T.; Shao, W.; Lin, G. M. RGD-modified pH-sensitive liposomes for docetaxel tumor targeting. Colloids Surf. B: Biointerfaces 2015, 129, 175–182. Wieland, K.; Ramer, G.; Weiss, V. U.; Allmaier, G.; Lendl, B.; Centrone, A. Nanoscale chemical imaging of individual chemotherapeutic cytarabine-loaded liposomal nanocarriers. Nano Res 2019, 12, 197–203. Wang, D.; Sima, M.; Lee Mosley, R.; Davda, J. P.; Tietze, N.; Miller, S. C.; Gwilt, P. R.; Kopečková, P.; Kopeček, J. Pharmacokinetic and biodistribution studies of a bone-targeting drug delivery system based on N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers. Mol. Pharm. 2006, 3, 717–725. Wang, D.; Miller, S.; Sima, M.; Kopečková, P.; Kopeček, J. Synthesis and evaluation of water-soluble polymeric bone-targeted drug delivery systems. Bioconjug. Chem. 2003, 14, 853–859.