Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Giảm biểu hiện Arginyl-tRNA Synthetase Giảm Thương Tổn Vùng Vỏ Não Do Thiếu Máu Gây Ra Ở Chuột Sau Khi Bị Tắc Động Mạch Não Giữa
Tóm tắt
Một số nhà nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc giảm biểu hiện arginyl-tRNA synthetase (ArgRS) thông qua RNAi trước hoặc sau khi bị tổn thương trong điều kiện thiếu oxy có thể cứu sống động vật, dựa trên mô hình sinh vật C. elegans. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào về ứng dụng giảm biểu hiện arginyl-tRNA synthetase trong điều trị đột quỵ thiếu máu ở động vật có vú, và cơ chế cũng như hiệu quả tiềm năng của nó đối với tổn thương não thiếu máu vẫn còn chưa được biết đến. Tại đây, chúng tôi tập trung vào gen Rars, mã hóa arginyl-tRNA synthetase, và đã khảo sát tác động của việc giảm biểu hiện Rars trong mô hình tắc nghẽn động mạch não giữa vĩnh viễn ở chuột. Để đạt được mục tiêu này, chuột Sprague-Dawley (SD) đực trưởng thành được tiêm vào vỏ não bên phải các hạt adenovirus RNA ngắn dạng tóc (shRNA) để làm giảm arginyl-tRNA synthetase, trong khi vector điều khiển không nhắm đến (NTC) hoặc dung dịch đệm phosphate được sử dụng làm đối chứng. Sau 4 ngày, các chuột được tiếp xúc với tắc nghẽn động mạch não giữa vĩnh viễn (pMCAO). Sau đó, mức độ arginyl-tRNA synthetase ở vỏ não bên phải đã được kiểm tra, và hiệu ứng của việc giảm biểu hiện Rars được đánh giá thông qua sự khác biệt về thể tích nhồi máu, stress oxi hóa, hàng rào máu-não, chức năng ti thể, và chuyển hóa glucose vào ngày 1 và ngày 3 sau pMCAO. Việc tiêm hạt adenovirus shRNA đã thành công trong việc ức chế biểu hiện arginyl-tRNA synthetase ở vỏ não. Chúng tôi đã quan sát thấy sự cải thiện trong stress oxi hóa, chức năng ti thể, và sử dụng glucose, cùng với sự giảm phù não so với các chuột đối chứng không nhắm đến, với biểu hiện mRNA arginyl-tRNA synthetase bị ức chế ở vùng vỏ não thiếu máu bên cùng phía. Những phát hiện của chúng tôi cho thấy việc giảm biểu hiện arginyl-tRNA synthetase ở vỏ não đã có tác dụng bảo vệ thần kinh, điều này đạt được không chỉ nhờ cải thiện stress oxi hóa và sử dụng glucose mà còn nhờ vào việc duy trì độ nguyên vẹn hình thái của ti thể và bảo tồn chức năng ti thể. Việc giảm biểu hiện ArgRS có thể là một phương pháp đầy hứa hẹn để bảo vệ khỏi đột quỵ thiếu máu.
Từ khóa
#arginyl-tRNA synthetase #ischemic stroke #neuroprotection #oxidative stress #mitochondrial functionTài liệu tham khảo
Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Blaha MJ, et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics--2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2014;129(3):399–410. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000442015.53336.12.
Kim AS, Johnston SC. Global variation in the relative burden of stroke and ischemic heart disease. Circulation. 2011;124(3):314–23. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.018820.
Hankey GJ. Stroke. Lancet. 2017;389:641–54. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30962-X.
Liberale L, Carbone F, Montecucco F, Gebhard C, Lüscher TF, Wegener S, et al. Ischemic stroke across sexes: what is the status quo? Front Neuroendocrinol. 2018. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2018.04.001.
Jansen O, Rohr A. Neurothrombectomy in the treatment of acute ischaemic stroke. Nat Rev Neurol. 2013;9(11):645–52. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2013.204.
Endres M, Engelhardt B, Koistinaho J, Lindvall O, Meairs S, Mohr JP, et al. Improvingoutcome after stroke: overcoming the translational roadblock. Cerebrovasc Dis. 2008;25(3):268–78. https://doi.org/10.1159/000118039.
Ibba M, Soll D. Aminoacyl-tRNA synthesis. Annu Rev Biochem. 2000;69(1):61–5069. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.69.1.617.
Lo WS, Gardiner E, Xu Z, Lau CF, Wang F, Zhou JJ, et al. Human tRNA synthetase catalytic nulls with diverse functions. Science. 2014;345(6194):328–32. https://doi.org/10.1126/science.1252943.
Yao P, Fox PL. Aminoacyl-tRNA synthetases in medicine and disease. Embo Mol Med. 2013;5(3):332–43. https://doi.org/10.1002/emmm.201100626.
Schimmel P. Development of tRNA synthetases and connection to genetic code and disease. Protein Sci. 2008;17(10):1643–52. https://doi.org/10.1110/ps.037242.108.
Rajendran V, Kalita P, Shukla H, Kumar A, Tripathi T. Aminoacyl-tRNA synthetases: structure, function, and drug discovery. Int J Biol Macromol. 2018;111:400–14. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.12.157.
Jia J, Arif A, Ray PS, Fox PL. WHEP domains direct noncanonical function of glutamyl-Prolyl tRNA synthetase in translational control of gene expression. Mol Cell. 2008;29(6):679–90. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2008.01.010.
Guo M, Yang XY, Schimmel P. New functions of aminoacyl-tRNA synthetases beyond translation. Nat Rev Mol Cell Bio. 2010;11(9):668–74. https://doi.org/10.1038/nrm2956.
Park SG, Schimmel P, Kim S. Aminoacyl tRNA synthetases and their connections to disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(32):11043–9. https://doi.org/10.1073/pnas.0802862105.
Kim S, You S, Hwang D. Aminoacyl-tRNA synthetases and tumorigenesis: more than housekeeping. Nat Rev Cancer. 2011;11(10):708–18. https://doi.org/10.1038/nrc3124.
Tzima E, Reader JS, Irani-Tehrani M, Ewalt KL, Schwartz MA, Schimmel P. VE-cadherin links tRNA synthetase cytokine to anti-angiogenic function. J Biol Chem. 2005;280(4):2405–8. https://doi.org/10.1074/jbc.C400431200.
Mukhopadhyay R, Jia J, Arif A, Ray PS, Fox PL. The GAIT system: a gatekeeper of inflammatory gene expression. Trends Biochem Sci. 2009;34(7):324–31. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2009.03.004.
Wakasugi K, Schimmel P. Two distinct cytokines released from a human aminoacyl-tRNA synthetase. Science. 1999;284(5411):147–51. https://doi.org/10.1126/science.284.5411.147.
Ko YG, Kim EY, Kim T, Park H, Park HS, Choi EJ, et al. Glutamine-dependent antiapoptotic interaction of human glutaminyl-tRNA synthetase with apoptosis signal-regulating kinase 1. J Biol Chem. 2001;276(8):6030–6. https://doi.org/10.1074/jbc.M006189200.
Zhu X, Liu Y, Yin Y, Shao A, Zhang B, Kim S, et al. MSC p43 required for axonal development in motor neurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(37):15944–9. https://doi.org/10.1073/pnas.0901872106.
Antonellis A, Ellsworth RE, Sambuughin N, Puls I, Abel A, Lee-Lin SQ, et al. Glycyl tRNA synthetase mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 2D and distal spinal muscular atrophy type V. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1293–9. https://doi.org/10.1086/375039.
Ji Q, Fang Z, Ye Q, Chi C, Wang E. Self-protective responses to norvaline-induced stress in a leucyl-tRNA synthetase editing-deficient yeast strain. Nucleic Acids Res. 2017;45(12):7367–81. https://doi.org/10.1093/nar/gkx487.
Verspohl EJ, Hohmeier N, Lempka M. Diadenosine tetraphosphate (Ap4A) induces a diabetogenic situation: its impact on blood glucose, plasma insulin, gluconeogenesis, glucose uptake and GLUT-4 transporters. Die Pharmazie. 2003;58(12):910–5.
Gadakh B, Van Aerschot A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as antimicrobial agents: a patent review from 2006 till present. Expert Opin Ther Pat. 2012;22(12):1453–65. https://doi.org/10.1517/13543776.2012.732571.
Niemann M, Schneider A, Cristodero M. Mitochondrial translation in trypanosomatids: a novel target for chemotherapy? Trends Parasitol. 2011;27(10):429–33. https://doi.org/10.1016/j.pt.2011.03.011.
Vondenhoff GH, Van Aerschot A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as potential antibiotics. Eur J Med Chem. 2011;46(11):5227–36. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2011.08.049.
Anderson LL, Mao X, Scott BA, Crowder CM. Survival from hypoxia in C. elegans by inactivation of aminoacyl-tRNA synthetases. Science. 2009;323(5914):630–3. https://doi.org/10.1126/science.1166175.
Shen Y, Zhao HY, Wang HJ, Wang WL, Zhang LZ, Fu R. Ischemic preconditioning inhibits over-expression of arginyl-tRNA synthetase gene Rars in ischemia-injured neurons. J Huazhong Univ Sci Technol. 2016;36(4):554–7. https://doi.org/10.1007/s11596-016-1624-5.
Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84–91.
Liao J, Ye Z, Huang G, Xu C, Guo Q, Wang E. Delayed treatment with NSC23766 in streptozotocin-induced diabetic rats ameliorates post-ischemic neuronal apoptosis through suppression of mitochondrial p53 translocation. Neuropharmacology. 2014;85:508–16. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.008.
Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2−ΔΔCT method. Methods. 2001;25(4):402–8. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262.
McBride DW, Wu G, Nowrangi D, Flores JJ, Hui L, Krafft PR, et al. Delayed recanalization promotes functional recovery in rats following permanent middle cerebral artery occlusion. Transl Stroke Res. 2018;9(2):185–98. https://doi.org/10.1007/s12975-018-0610-6.
Colangelo AM, Alberghina L, Papa M. Astrogliosis as a therapeutic target for neurodegenerative diseases. Neurosci Lett. 2014;565:59–64. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2014.01.014.
Middeldorp J, Hol EM. GFAP in health and disease. Prog Neurobiol. 2011;93(3):421–43. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2011.01.005.
Nakamura Y. Regulating factors for microglial activation. Biol Pparm Bull. 2002;25(8):945–53.
Walter L, Neumann H. Role of microglia in neuronal degeneration and regeneration. Semin Immunopathol. 2009;31(4):513–25. https://doi.org/10.1007/s00281-009-0180-5.
Yenari MA, Kauppinen TM, Swanson RA. Microglial activation in stroke: therapeutic targets. Neurotherapeutics. 2010;7(4):378–91. https://doi.org/10.1016/j.nurt.2010.07.005.
Jiang WL, Zhang SP, Zhu HB, Tian JW. Cornin ameliorates cerebral infarction in rats by antioxidant action and stabilization of mitochondrial function. Phytother Res. 2010;24(4):547–52. https://doi.org/10.1002/ptr.2978.
Qin YY, Li M, Feng X, Wang J, Cao LJ, Shen XK. Combined NADPH and the NOX inhibitor apocynin provides greater anti-inflammatory and neuroprotective effects in a mouse model of stroke. Free Radical Bio Med. 2017;104:333–45. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.034.
Yang J, Qi J, Xiu B, Yang B, Niu C, Yang H. Reactive oxygen species play a biphasic role in brain ischemia. J Investig Surg. 2018;8:1–6. https://doi.org/10.1080/08941939.2017.1376131.
Haroon SVM. Linking mitochondrial dynamics to mitochondrial protein quality control. Curr Opin Genet Dev. 2016;38:68–74. https://doi.org/10.1016/j.gde.2016.04.004.
Ishihara N, Fujita Y, Oka T, Mihara K. Regulation of mitochondrial morphology through proteolytic cleavage of OPA1. EMBO J. 2006;25(13):2966–77. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7601184.
Kumari S, Anderson L, Farmer S, Mehta SL, Li PA. Hyperglycemia alters mitochondrial fission and fusion proteins in mice subjected to cerebral ischemia and reperfusion. Transl Stroke Res. 2012;3(2):296–304. https://doi.org/10.1007/s12975-012-0158-9.
Li Y, Zhou ZH, Chen MH, Yang J, Leng J, Cao GS. Inhibition of mitochondrial fission and NOX2 expression prevent NLRP3 inflammasome activation in the endothelium: the role of corosolic Acid action in the amelioration of endothelial dysfunction. Pharmacol Res. 2015;99:101–15. https://doi.org/10.1089/ars.2015.6479.
Nakamura S, Takamura T, Matsuzawa-Nagata N, Takayama H, Misu H, Noda H, et al. Palmitate induces insulin resistance in H4IIEC3 hepatocytes through reactive oxygen species produced by mitochondria. J Biol Chem. 2009;284(22):14809–18. https://doi.org/10.1074/jbc.M901488200.
Yang Y, Rosenberg GA. Blood-brain barrier breakdown in acute and chronic cerebrovascular disease. Stroke. 2011;42(11):3323–8. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.110.608257.
ElAli A, Doeppner TR, Zechariah A, Hermann DM. Increased blood-brain barrier permeability and brain edema after focal cerebral ischemia induced by hyperlipidemia: role of lipid peroxidation and calpain-1/2, matrix metalloproteinase-2/9, and RhoA overactivation. Stroke. 2011;42(11):3238–44. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.615559.
Kimura-Ohba S, Yang Y. Oxidative DNA damage mediated by intranuclear MMP activity is associated with neuronal apoptosis in ischemic stroke. Oxidative Med Cell Longev. 2016;2016:1–9. https://doi.org/10.1155/2016/6927328.
Zuo XK, Lu JF, Manaenko A, Qi X, Tang JP, Mei QY, et al. MicroRNA-132 attenuates cerebral injury by protecting blood-brain-barrier in MCAO mice. Exp Neurol. 2019;316:12–9. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2019.03.017.
Ayata C, Ropper AH. Ischaemic brain oedema. J Clin Neurosci. 2002;9(2):113–24. https://doi.org/10.1054/jocn.2001.1031.
HEO J, HAN S, LEE S. Free radicals as triggers of brain edema formation after stroke. Free Radical Bio Med. 2005;39(1):51–70. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2005.03.035.
Kim GW, Gasche Y, Grzeschik S, Copin JC, Maier CM, Chan PH. Neurodegeneration in striatum induced by the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid: role of matrix metalloproteinase-9 in early blood-brain barrier disruption? J Neurosci. 2003;23(25):8733–42.
Ott M, Gogvadze V, Orrenius S, Zhivotovsky B. Mitochondria, oxidative stress and cell death. Apoptosis. 2007;12(5):913–22. https://doi.org/10.1007/s10495-007-0756-2.
Xue F, Shi C, Chen Q, Hang W, Xia L, Wu Y, et al. Melatonin mediates protective effects against kainic acid-induced neuronal death through safeguarding ER stress and mitochondrial disturbance. Front Mol Neurosci. 2017;10:49. https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00049.
Gao F, Wang S, Guo Y, Wang J, Lou M, Wu J, et al. Protective effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in a rat model of transient cerebral ischaemia: a microPET study. Eur J Nucl Med Mol I. 2010;37(5):954–61. https://doi.org/10.1007/s00259-009-1342-3.
Mollica MP, Mattace RG, Cavaliere G, Trinchese G, De Filippo C, Aceto S, et al. Butyrate regulates liver mitochondrial function, efficiency, and dynamics in insulin-resistant obese mice. Diabetes. 2017;66(5):1405–18. https://doi.org/10.2337/db16-0924.
Moore AH, Osteen CL, Chatziioannou AF, Hovda DA, Cherry SR. Quantitative assessment of longitudinal metabolic changes in vivo after traumatic brain injury in the adult rat using FDG-microPET. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20(10):1492–501. https://doi.org/10.1097/00004647-200010000-00011.
