Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Jagged1 thúc đẩy sự kháng thuốc ức chế aromatase bằng cách điều chỉnh sự phân hóa của đại thực bào liên quan đến khối u ở bệnh nhân ung thư vú
Tóm tắt
Sự kháng nội tiết hạn chế hiệu quả của các liệu pháp kháng estrogen. Tín hiệu Notch tham gia vào việc điều chỉnh sự phân hóa của đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) và được tăng cường trong các tế bào ung thư vú kháng nội tiết. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phân tích vai trò của Jagged1 trong việc điều chỉnh sự phân cực của TAM để điều tra xem con đường Jagged1-Notch có thúc đẩy sự tiếp nhận sự kháng thuốc ức chế aromatase (AI) bằng cách làm tăng xâm nhập của TAM hay không. Mức độ biểu hiện Jagged1 và mật độ xâm nhập M2 TAM đã được đánh giá trong 203 mẫu khối u từ bệnh nhân sau mãn kinh dương tính với ER, những người đã điều trị bằng AI, qua phương pháp nhuộm miễn dịch mô học và kết quả được so sánh với các thông số bệnh lý lâm sàng và khả năng sống sót. Mức độ protein và mRNA của Jagged1 đã được phân tích trong các dòng tế bào MCF-7 và tế bào suy giảm nội tiết lâu dài (LTED). Các kiểu hình của đại thực bào sau khi được đồng nuôi cấy với MCF-7 hoặc LTED đã được đánh giá bằng cách sử dụng phương pháp phân tích tế bào dòng chảy. Thử nghiệm di chuyển tế bào đã được thực hiện để đánh giá khả năng di động của tế bào ung thư. Inhibitor gamma secretase Notch (GSI) RO4929097 đã được sử dụng để điều tra xem việc điều chế tín hiệu Notch có ảnh hưởng đến sự phân cực M2 hay không. Trong các mẫu khối u, biểu hiện Jagged1 được phát hiện liên quan đến kích thước khối u lớn, độ ác tính mô học cao, xâm lấn bạch huyết và biểu hiện Ki67 cao. Biểu hiện Jagged1 cũng tương quan với tỷ lệ sống không bệnh và tổng sống giảm và có liên quan tích cực với mật độ xâm nhập M2 TAM mô đệm trong mô khối u nguyên phát. Ở những bệnh nhân kháng AI, mật độ xâm nhập M2 TAM dày đặc hơn trong các tổn thương di căn so với các khối u nguyên phát. Mức mức protein và mRNA Jagged1 cũng được phát hiện cao hơn ở các tế bào LTED, mô hình tình trạng kháng AI ở bệnh nhân, so với các tế bào MCF-7. Các đại thực bào đồng nuôi cấy với tế bào LTED đã biểu hiện mức độ cao hơn của dấu hiệu M2 và IL-10. Tỷ lệ M2 TAM bị giảm khi các đại thực bào được điều trị trước bằng GSI trước khi đồng nuôi cấy. Con đường Jagged1-Notch cho thấy biểu hiện tăng cao ở các tế bào ung thư vú kháng AI, dẫn đến sự phân hóa của đại thực bào về phía M2 TAM và do đó góp phần vào sự tiếp nhận kháng AI.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Zhao M, Ramaswamy B (2014) Mechanisms and therapeutic advances in the management of endocrine-resistant breast cancer. World J Clin Oncol 5(3):248–262. doi:10.5306/wjco.v5.i3.248
Simoes BM, O’Brien CS, Eyre R, Silva A, Yu L, Sarmiento-Castro A et al (2015) Anti-estrogen resistance in human breast tumors is driven by JAG1-NOTCH4-dependent cancer stem cell activity. Cell Rep 12(12):1968–1977. doi:10.1016/j.celrep.2015.08.050
Mancuso MR, Massarweh SA (2016) Endocrine therapy and strategies to overcome therapeutic resistance in breast cancer. Curr Probl Cancer 40(2–4):95–105. doi:10.1016/j.currproblcancer.2016.09.001
Sini V, Cinieri S, Conte P, De Laurentiis M, Leo AD, Tondini C et al (2016) Endocrine therapy in post-menopausal women with metastatic breast cancer: from literature and guidelines to clinical practice. Crit Rev Oncol Hematol 100:57–68. doi:10.1016/j.critrevonc.2016.02.008
Guo L, Zhang YU, Yilamu D, Liu S, Guo C (2016) ERbeta overexpression results in endocrine therapy resistance and poor prognosis in postmenopausal ERalpha-positive breast cancer patients. Oncol Lett. 11(2):1531–1536. doi:10.3892/ol.2016.4095
Alkner S, Bendahl PO, Ehinger A, Lovgren K, Ryden L, Ferno M (2016) Prior adjuvant tamoxifen treatment in breast cancer is linked to increased AIB1 and HER2 expression in metachronous contralateral breast cancer. PLoS ONE 11(3):e0150977. doi:10.1371/journal.pone.0150977
Biswas SK, Allavena P, Mantovani A (2013) Tumor-associated macrophages: functional diversity, clinical significance, and open questions. Semin Immunopathol 35(5):585–600. doi:10.1007/s00281-013-0367-7
Qian BZ, Pollard JW (2010) Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 141(1):39–51. doi:10.1016/j.cell.2010.03.014
De Palma M, Lewis CE (2013) Macrophage regulation of tumor responses to anticancer therapies. Cancer Cell 23(3):277–286. doi:10.1016/j.ccr.2013.02.013
Chanmee T, Ontong P, Konno K, Itano N (2014) Tumor-associated macrophages as major players in the tumor microenvironment. Cancers 6(3):1670–1690. doi:10.3390/cancers6031670
Williams CB, Yeh ES, Soloff AC (2016) Tumor-associated macrophages: unwitting accomplices in breast cancer malignancy. NPJ Breast Cancer. doi:10.1038/npjbcancer.2015.25
Pontiggia O, Sampayo R, Raffo D, Motter A, Xu R, Bissell MJ et al (2012) The tumor microenvironment modulates tamoxifen resistance in breast cancer: a role for soluble stromal factors and fibronectin through beta1 integrin. Breast Cancer Res Treat 133(2):459–471. doi:10.1007/s10549-011-1766-x
Xuan QJ, Wang JX, Nanding A, Wang ZP, Liu H, Lian X et al (2014) Tumor-associated macrophages are correlated with tamoxifen resistance in the postmenopausal breast cancer patients. Pathol Oncol Res 20(3):619–624. doi:10.1007/s12253-013-9740-z
Tang X (2013) Tumor-associated macrophages as potential diagnostic and prognostic biomarkers in breast cancer. Cancer Lett 332(1):3–10. doi:10.1016/j.canlet.2013.01.024
Tian W, Wang L, Yuan L, Duan W, Zhao W, Wang S et al (2016) A prognostic risk model for patients with triple negative breast cancer based on stromal natural killer cells, tumor-associated macrophages and growth-arrest specific protein 6. Cancer Sci 107(7):882–889. doi:10.1111/cas.12964
Liu Y, Cao X (2015) The origin and function of tumor-associated macrophages. Cell Mol Immunol 12(1):1–4. doi:10.1038/cmi.2014.83
Zhao JL, Huang F, He F, Gao CC, Liang SQ, Ma PF et al (2016) Forced activation of notch in macrophages represses tumor growth by upregulating miR-125a and disabling tumor-associated macrophages. Cancer Res 76(6):1403–1415. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-2019
Kibbie J, Teles RM, Wang Z, Hong P, Montoya D, Krutzik S et al (2016) Jagged1 instructs macrophage differentiation in leprosy. PLoS Pathog 12(8):e1005808. doi:10.1371/journal.ppat.1005808
Zhang J, Zhou Q, Yuan G, Dong M, Shi W (2015) Notch signaling regulates M2 type macrophage polarization during the development of proliferative vitreoretinopathy. Cell Immunol 298(1–2):77–82. doi:10.1016/j.cellimm.2015.09.005
Monsalve E, Perez MA, Rubio A, Ruiz-Hidalgo MJ, Baladron V, Garcia-Ramirez JJ et al (2006) Notch-1 up-regulation and signaling following macrophage activation modulates gene expression patterns known to affect antigen-presenting capacity and cytotoxic activity. J Immunol 176(9):5362–5373. doi:10.4049/jimmunol.176.9.5362
Rizzo P, Miao H, D’Souza G, Osipo C, Song LL, Yun J et al (2008) Cross-talk between notch and the estrogen receptor in breast cancer suggests novel therapeutic approaches. Cancer Res 68(13):5226–5235. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-5744
Yun J, Pannuti A, Espinoza I, Zhu H, Hicks C, Zhu X et al (2013) Crosstalk between PKCalpha and Notch-4 in endocrine-resistant breast cancer cells. Oncogenesis 2:e60. doi:10.1038/oncsis.2013.26
Acar A, Simoes BM, Clarke RB, Brennan K (2016) A role for notch signalling in breast cancer and endocrine resistance. Stem Cells Int. 2016:2498764. doi:10.1155/2016/2498764
Shang Y, Smith S, Hu X (2016) Role of Notch signaling in regulating innate immunity and inflammation in health and disease. Protein Cell 7(3):159–174. doi:10.1007/s13238-016-0250-0
Jin MM, Ye YZ, Qian ZD, Zhang YB (2015) Notch signaling molecules as prognostic biomarkers for non-small cell lung cancer. Oncol Lett 10(5):3252–3260. doi:10.3892/ol.2015.3662
Kangsamaksin T, Tattersall IW, Kitajewski J (2014) Notch functions in developmental and tumour angiogenesis by diverse mechanisms. Biochem Soc Trans 42(6):1563–1568. doi:10.1042/BST20140233
Reedijk M, Pinnaduwage D, Dickson BC, Mulligan AM, Zhang H, Bull SB et al (2008) JAG1 expression is associated with a basal phenotype and recurrence in lymph node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 111(3):439–448. doi:10.1007/s10549-007-9805-3
Dickson BC, Mulligan AM, Zhang H, Lockwood G, O’Malley FP, Egan SE et al (2007) High-level JAG1 mRNA and protein predict poor outcome in breast cancer. Mod Pathol 20(6):685–693. doi:10.1038/modpathol.3800785
Leong KG, Niessen K, Kulic I, Raouf A, Eaves C, Pollet I et al (2007) Jagged1-mediated Notch activation induces epithelial-to-mesenchymal transition through Slug-induced repression of E-cadherin. J Exp Med 204(12):2935–2948. doi:10.1084/jem.20071082
Ylenia L, Monica F, Aleksandra F, Valentina V, Luca M, Charles RC (2014) Nicastrin and Notch4 drive endocrine therapy resistance and epithelial to mesenchymal transition in MCF breast cancer cells. Breast Cancer Res 16:307. doi:10.1186/bcr3657
Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L et al (2010) Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization, influencing tumor cell motility. J Immunol 185(1):642–652. doi:10.4049/jimmunol.1000413
Gan L, Qiu Z, Huang J, Li Y, Huang H, Xiang T et al (2016) Cyclooxygenase-2 in tumor-associated macrophages promotes metastatic potential of breast cancer cells through Akt pathway. Int J Biol Sci 12(12):1533–1543. doi:10.7150/ijbs.15943
Su S, Liu Q, Chen J, Chen J, Chen F, He C et al (2014) A positive feedback loop between mesenchymal-like cancer cells and macrophages is essential to breast cancer metastasis. Cancer Cell 25(5):605–620. doi:10.1016/j.ccr.2014.03.021
Magnani L, Stoeck A, Zhang X, Lanczky A, Mirabella AC, Wang TL et al (2013) Genome-wide reprogramming of the chromatin landscape underlies endocrine therapy resistance in breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 110(16):E1490–E1499. doi:10.1073/pnas.1219992110
Katzenellenbogen BS, Kendra KL, Norman MJ, Berthois Y (1987) Proliferation, hormonal responsiveness, and estrogen receptor content of MCF-7 human breast cancer cells grown in the short-term and long-term absence of estrogens. Cancer Res 47(16):4355–4360
Foldi J, Shang Y, Zhao B, Ivashkiv LB, Hu X (2016) RBP-J is required for M2 macrophage polarization in response to chitin and mediates expression of a subset of M2 genes. Protein Cell 7(3):201–209. doi:10.1007/s13238-016-0248-7
Franklin RA, Liao W, Sarkar A, Kim MV, Bivona MR, Liu K et al (2014) The cellular and molecular origin of tumor-associated macrophages. Science 344(6186):921–925. doi:10.1126/science.1252510
Bednarz-Knoll N, Efstathiou A, Gotzhein F, Wikman H, Mueller V, Kang Y et al (2016) Potential involvement of Jagged1 in metastatic progression of human breast carcinomas. Clin Chem 62(2):378–386. doi:10.1373/clinchem.2015.246686
Reedijk M, Odorcic S, Chang L, Zhang H, Miller N, McCready DR et al (2005) High-level coexpression of JAG1 and NOTCH1 is observed in human breast cancer and is associated with poor overall survival. Cancer Res 65(18):8530–8537. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1069
DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E, Ruffell B, Shiao SL, Madden SF et al (2011) Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discov 1(1):54–67. doi:10.1158/2159-8274.CD-10-0028
Hagemann T, Lawrence T, McNeish I, Charles KA, Kulbe H, Thompson RG et al (2008) “Re-educating” tumor-associated macrophages by targeting NF-κB. J Exp Med 205(6):1261–1268. doi:10.1084/jem.20080108
Shao S, Zhao X, Zhang X, Luo M, Zuo X, Huang S et al (2015) Notch1 signaling regulates the epithelial-mesenchymal transition and invasion of breast cancer in a slug-dependent manner. Mol Cancer. 14:28. doi:10.1186/s12943-015-0295-3