Tích tụ β-Amyloid Nội Nơron, Thoái hóa Nơron và Mất Nơron ở Chuột Chuyển Gen Có Năm Đột Biến Liên Quan Đến Bệnh Alzheimer Gia Đình: Các Yếu Tố Tiềm Năng Trong Hình Thành Mảng Bám Amyloid

Journal of Neuroscience - Tập 26 Số 40 - Trang 10129-10140 - 2006
Holly D. Oakley1,2, Sarah L. Cole1,2, Sreemathi Logan1,2, Erika Maus1,2, Pei Shao1,2, Jeffery Craft1,2, Angela L. Guillozet‐Bongaarts1,2, Minoru Ohno3, John F. Disterhoft3, Linda Van Eldik1,2, R. Stephen Berry1,2, Robert Vassar1,2
1Department of Cell and Molecular Biology, The Fein-berg School of Medicine, Northwestern University, 303 East Chicago Avenue, Chicago, IL 60611.
2Departments of 1 Cell and Molecular Biology and
3Physiology, The Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois 60611

Tóm tắt

Các đột biến trong gen của protein tiền chất amyloid (APP) và presenilin (PS1, PS2) làm tăng sản xuất β-amyloid 42 (Aβ42) và gây ra bệnh Alzheimer gia đình (FAD). Chuột chuyển gen biểu hiện APP đột biến FAD và PS1 sản xuất dư thừa Aβ42 và thể hiện bệnh lý mảng bám amyloid tương tự như tìm thấy ở AD, nhưng hầu hết các mô hình chuyển gen phát triển mảng bám chậm. Để gia tăng tốc độ phát triển mảng bám và điều tra tác động của mức độ Aβ42 trong não rất cao, chúng tôi đã tạo ra chuột chuyển gen APP/PS1 đồng biểu hiện năm đột biến FAD (chuột 5XFAD) và gia tăng thêm sản xuất Aβ42. Chuột 5XFAD sản xuất Aβ42 gần như hoàn toàn và tích lũy nhanh chóng mức độ Aβ42 trong não với số lượng lớn. Sự lắng đọng amyloid (và gliosis) bắt đầu từ 2 tháng tuổi và đạt được một gánh nặng rất lớn, đặc biệt là ở khu vực hồi hải mã và các lớp vỏ não sâu. Aβ42 nội nơron tích lũy trong não chuột 5XFAD bắt đầu từ 1,5 tháng tuổi (trước khi mảng bám hình thành), được tổng hợp (theo kết quả nhuộm thioflavin S), và xuất hiện trong soma và nhánh nơron. Một số lắng đọng amyloid bắt nguồn từ soma nơron có hình thái bất thường chứa Aβ nội nơron. Các dấu ấn synapse như synaptophysin, syntaxin và mật độ sau synapse 95 (PSD-95) giảm theo tuổi tác trong não chuột 5XFAD, trong khi các nơron hình chóp lớn ở lớp vỏ não 5 và hồi hải mã bị mất. Hơn nữa, mức độ của tiểu đơn vị kích hoạt của kinase phụ thuộc cyclin 5, p25, tăng lên đáng kể ở 9 tháng tuổi trong não chuột 5XFAD, mặc dù có một xu hướng tăng được quan sát thấy từ 3 tháng tuổi, trước khi xảy ra thoái hóa nơron quan trọng hoặc mất nơron. Cuối cùng, chuột 5XFAD có trí nhớ bị suy giảm trong thí nghiệm mê cung hình Y. Do đó, chuột 5XFAD nhanh chóng tái hiện các đặc điểm chính của bệnh lý amyloid trong AD và có thể là những mô hình hữu ích cho thoái hóa nơron do Aβ42 nội nơron gây ra và hình thành mảng bám amyloid.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1016/S0197-4580(00)00124-X

10.1101/lm.43701

10.1124/mi.2.6.363

Biernat, 1992, The switch of tau protein to an Alzheimer-like state includes the phosphorylation of two serine-proline motifs upstream of the microtubule binding region, EMBO J, 11, 1593, 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05204.x

10.1016/j.neuron.2005.01.040

10.1016/S0896-6273(00)80230-5

10.1016/S0896-6273(00)80974-5

10.1016/S0896-6273(02)00604-9

10.1016/S0002-9440(10)63388-3

10.1016/j.neurobiolaging.2004.02.027

Citron, 1997, Mutant presenilins of Alzheimer's disease increase production of 42-residue amyloid β-protein in both transfected cells and transgenic mice, Nat Med, 3, 67, 10.1038/nm0197-67

10.1006/nbdi.1998.0183

10.1016/j.neurobiolaging.2004.01.006

10.1016/j.molmed.2004.07.001

10.1046/j.1365-2559.2001.01082.x

10.1385/MN:26:2-3:299

10.1093/hmg/6.12.2087

10.1126/science.1064638

10.1016/S0896-6273(00)00084-2

10.1038/373523a0

10.1016/S0006-291X(84)80190-4

10.1038/349704a0

10.1126/science.1062097

10.1016/S0002-9440(10)64700-1

10.1016/j.neurobiolaging.2005.05.022

Gyure, 2001, Intraneuronal abeta-amyloid precedes development of amyloid plaques in Down syndrome, Arch Pathol Lab Med, 125, 489, 10.5858/2001-125-0489-IAAPDO

Hogan B Beddington R Costantini F Lacy E (1994) Manipulating the mouse embryo: a laboratory manual (Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview, NY), second Edition.

10.1038/nm0198-097

10.1126/science.274.5284.99

Hutton, 1998, Genetics of Alzheimer's disease, Essays Biochem, 33, 117, 10.1042/bse0330117

10.1073/pnas.92.8.3586

10.1016/S1389-0344(01)00067-3

Joachim, 1991, Antibodies to non-beta regions of the beta-amyloid precursor protein detect a subset of senile plaques, Am J Pathol, 138, 373

Lazarov, 2002, Evidence that synaptically released beta-amyloid accumulates as extracellular deposits in the hippocampus of transgenic mice, J Neurosci, 22, 9785, 10.1523/JNEUROSCI.22-22-09785.2002

10.1083/jcb.200407070

10.1126/science.1899488

10.1126/science.1058189

10.1016/j.neuron.2005.06.030

Moechars, 1996, Expression in brain of amyloid precursor protein mutated in the alpha-secretase site causes disturbed behavior, neuronal degeneration and premature death in transgenic mice, EMBO J, 15, 1265, 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00468.x

10.1074/jbc.274.10.6483

Mori, 2002, Intraneuronal Abeta42 accumulation in Down syndrome brain, Amyloid, 9, 88, 10.3109/13506120208995241

10.1038/ng0892-345

10.1016/S0896-6273(03)00434-3

10.2353/ajpath.2006.050593

10.1016/S0896-6273(03)00810-9

10.1111/j.1460-9568.2005.04551.x

10.1074/jbc.274.10.6421

10.1016/S0022-1759(98)00027-1

10.1016/S0002-9440(10)63235-X

Selkoe, 2001, Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy, Physiol Rev, 81, 741, 10.1152/physrev.2001.81.2.741

Sheng, 2002, Disruption of corticocortical connections ameliorates amyloid burden in terminal fields in a transgenic model of Aβ amyloidosis, J Neurosci, 22, 9794, 10.1523/JNEUROSCI.22-22-09794.2002

10.1086/302475

10.1602/neurorx.2.3.423

10.1073/pnas.94.24.13287

10.1016/S0002-9440(10)64463-X

10.1523/JNEUROSCI.5167-03.2004

10.1006/nbdi.1998.0171

10.2174/1567205043332045

10.1073/pnas.222433299

10.1016/S0928-4257(98)80035-1

Thông tin
Thông tin xuất bản

Journal of Neuroscience

Tập 26 Số 40

10129-10140

Thông tin tác giả