Tương tác của receptor chemokine CCR5 với các ligand của nó: Nhiều miền cho sự gắn kết HIV-1 gp120 và một miền cho sự gắn kết chemokine
Tóm tắt
CCR5 là một receptor chemokine được biểu hiện trên tế bào T và tế bào đại thực bào, đồng thời cũng hoạt động như là thụ thể chính cho các biến thể HIV-1 có tính chất M-tropic. Để hiểu cơ sở phân tử của sự gắn kết giữa các chemokine và HIV-1 với CCR5, chúng tôi đã phát triển một số kháng thể đơn dòng (mAbs) có khả năng ức chế các tương tác khác nhau của CCR5, và đã xác định các vị trí gắn kết của những kháng thể này bằng cách sử dụng một loạt các chimeras CCR5/CCR2b. Một mAb có tên là 2D7 đã hoàn toàn chặn lại sự gắn kết và hóa hướng động của ba ligand chemokine tự nhiên của CCR5, gồm RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted), protein viêm đại thực bào (MIP)-1α, và MIP-1β, đối với các tế bào chuyển gen CCR5. MAb này là một đối kháng thực sự của CCR5, vì nó không kích thích sự tăng nồng độ canxi nội bào trong các tế bào chuyển gen CCR5, mà lại ngăn chặn các phản ứng canxi được gây ra bởi RANTES, MIP-1α hoặc MIP-1β. MAb này ức chế hầu hết các phản ứng hóa hướng động của tế bào T kích hoạt đối với RANTES và MIP-1α, nhưng không ảnh hưởng đến tế bào đơn nhân, gợi ý việc sử dụng khác nhau của các receptor chemokine giữa hai loại tế bào này. Vị trí gắn kết của 2D7 đã được xác định ở vòng ngoại bào thứ hai của CCR5, trong khi một nhóm kháng thể không thể chặn gắn kết chemokine đều nằm ở vùng NH2-terminus của CCR5. Việc ức chế hiệu quả sự gắn kết của glycoprotein màng gp120 nguồn gốc từ HIV-1 M-tropic với CCR5 có thể được đạt được bằng các mAbs nhận diện vòng ngoại bào thứ hai hoặc vùng NH2-terminus, mặc dù vòng ngoại bào thứ hai cho thấy sự ức chế vượt trội hơn. Ngoài ra, 2D7 cũng đã ức chế hiệu quả tính lây nhiễm của một số biến thể HIV-1 M-tropic và dual-tropic trong ống nghiệm. Những kết quả này gợi ý một mô hình phức tạp cho sự gắn kết của gp120 HIV-1 với các vùng khác nhau của CCR5, nhưng một mô hình tương đối đơn giản cho sự gắn kết của chemokine. Chúng tôi kết luận rằng vòng ngoại bào thứ hai của CCR5 là một vị trí mục tiêu lý tưởng cho việc phát triển các chất ức chế sự gắn kết của cả chemokine và HIV-1 với CCR5.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Baggiolini, 1994, IL-8 and related chemotactic cytokines-CXC and CC chemokines, Adv Immunol, 55, 97, 10.1016/S0065-2776(08)60509-X
Oppenheim, 1991, Properties of the novel proinflammatory supergene “intercrine” cytokine family, Annu Rev Immunol, 9, 617, 10.1146/annurev.iy.09.040191.003153
Miller, 1992, Biology and biochemistry of the chemokines: a family of chemotactic and inflammatory cytokines, Crit Rev Immunol, 12, 17
Jose, 1994, Eotaxin: a potent eosinophil chemoattractant cytokine detected in a guinea pig model of allergic airways inflammation, J Exp Med, 179, 881, 10.1084/jem.179.3.881
Ponath, 1996, Cloning of the human eosinophil chemoattractant, eotaxin. Expression, receptor binding, and functional properties provide a mechanism for the selective recruitment of eosinophils, J Clin Invest, 97, 604, 10.1172/JCI118456
Murphy, 1994, The molecular biology of leukocyte chemoattractant receptors, Annu Rev Immunol, 12, 593, 10.1146/annurev.iy.12.040194.003113
Schall, 1994, Chemokines, leukocyte trafficking, and inflammation, Curr Opin Immunol, 6, 865, 10.1016/0952-7915(94)90006-X
Gerard, 1994, The pro-inflammatory seven-transmembrane segment receptors of the leukocyte, Curr Opin Immunol, 6, 140, 10.1016/0952-7915(94)90045-0
Ponath, 1996, Molecular cloning and characterization of a human eotaxin receptor expressed selectively on eosinophils, J Exp Med, 183, 2437, 10.1084/jem.183.6.2437
Broaddus, 1994, Neutralization of IL-8 inhibits neutrophil influx in a rabbit model of endotoxin-induced pleurisy, J Immunol, 152, 2960, 10.4049/jimmunol.152.6.2960
Mulligan, 1993, Inhibition of lung inflammatory reactions in rats by an anti-human IL-8 antibody, J Immunol, 150, 5585, 10.4049/jimmunol.150.12.5585
Sekido, 1993, Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8, Nature (Lond), 365, 654, 10.1038/365654a0
Heath, 1997, Chemokine receptor usage by human eosinophils. The importance of CCR3 demonstrated using an antagonistic monoclonal antibody, J Clin Invest, 99, 178, 10.1172/JCI119145
Qin, 1996, Expression of monocyte chemoattractant protein–1 and interleukin-8 receptors on subsets of T cells: correlation with transendothelial chemotactic potential, Eur J Immunol, 26, 640, 10.1002/eji.1830260320
Taub, 1993, Recombinant human interferon–inducible protein 10 is a chemoattractant for human monocytes and T lymphocytes and promotes T cell adhesion to endothelial cells, J Exp Med, 177, 1809, 10.1084/jem.177.6.1809
Taub, 1995, Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), -2, and -3 are chemotactic for human T lymphocytes, J Clin Invest, 95, 1370, 10.1172/JCI117788
Schall, 1990, Selective attraction of monocytes and T lymphocytes of the memory phenotype by cytokine RANTES, Nature (Lond), 347, 669, 10.1038/347669a0
Wu, 1997, CCR5 levels and expression pattern correlate with infectability by macrophage-tropic HIV-1, in vitro, J Exp Med, 185, 1681, 10.1084/jem.185.9.1681
Choe, 1996, The β-chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1 isolates, Cell, 85, 1135, 10.1016/S0092-8674(00)81313-6
Alkhatib, 1996, CC CKR5: a RANTES, MIP-1α, MIP-1β receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1, Science (Wash DC), 272, 1955, 10.1126/science.272.5270.1955
Doranz, 1996, A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the β-chemokine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors, Cell, 85, 1149, 10.1016/S0092-8674(00)81314-8
Deng, 1996, Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1, Nature (Lond), 381, 661, 10.1038/381661a0
Dragic, 1996, HIV-1 entry into CD4+cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5, Nature (Lond), 381, 667, 10.1038/381667a0
Feng, 1996, HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein–coupled receptor, Science (Wash DC), 272, 872, 10.1126/science.272.5263.872
Wu, 1996, CD4-induced interaction of primary HIV-1 gp120 glycoproteins with the chemokine receptor CCR-5, Nature (Lond), 384, 179, 10.1038/384179a0
Trkola, 1996, CD4-dependent, antibody-sensitive interactions between HIV-1 and its co-receptor CCR5, Nature (Lond), 384, 184, 10.1038/384184a0
Lapham, 1996, Evidence for cell-surface association between fusin and the CD4-gp120 complex in human cell lines, Science (Lond), 274, 602
Liu, 1996, Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection, Cell, 86, 367, 10.1016/S0092-8674(00)80110-5
Samson, 1996, Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene, Nature (Lond), 382, 722, 10.1038/382722a0
Dean, 1996, Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene, Science (Wash DC), 273, 1856, 10.1126/science.273.5283.1856
Huang, 1996, The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression, Nat Med, 2, 1240, 10.1038/nm1196-1240
Paxton, 1996, Relative resistance to HIV-1 infection of CD4 lymphocytes from persons who remain uninfected despite multiple high-risk sexual exposure, Nat Med, 2, 412, 10.1038/nm0496-412
Cohen, 1997, Exploiting the HIV-chemokine nexus, Science (Wash DC), 275, 1261, 10.1126/science.275.5304.1261
Rucker, 1996, Regions in β-chemokine receptors CCR5 and CCR2b that determine HIV-1 cofactor specificity, Cell, 87, 437, 10.1016/S0092-8674(00)81364-1
Atchison, 1996, Multiple extracellular elements of CCR5 and HIV-1 entry: dissociation from response to chemokines, Science (Wash DC), 274, 1924, 10.1126/science.274.5294.1924
Farzan, 1997, HIV-1 entry and macrophage inflammatory protein-1β–mediated signaling are independent functions of the chemokine receptor CCR5, J Biol Chem, 272, 6854, 10.1074/jbc.272.11.6854
Bieniasz, 1997, HIV-1–induced cell fusion is mediated by multiple regions within both the viral envelope and the CCR-5 coreceptor, EMBO (Eur Mol Biol Organ) J, 16, 2599, 10.1093/emboj/16.10.2599
Gosling, 1997, Molecular uncoupling of C-C chemokine receptor 5–induced chemotaxis and signal transduction from HIV-1 coreceptor activity, Proc Natl Acad Sci USA, 94, 5061, 10.1073/pnas.94.10.5061
Lu, 1997, Evolution of HIV-1 coreceptor usage through interactions with distinct CCR5 and CXCR4 domains, Proc Natl Acad Sci USA, 94, 6426, 10.1073/pnas.94.12.6426
Ghattas, 1991, The encephalomyocarditis virus internal ribosome entry site allows efficient coexpression of two genes from a recombinant provirus in cultured cells and in embryos, Mol Cell Biol, 11, 5848
Perret, 1990, Stable expression of the human TSH receptor in CHO cells and characterization of differentially expressing clones, Biochem Biophys Res Commun, 17, 1044, 10.1016/0006-291X(90)90789-P
Van Riper, 1993, Characterization and species distribution of high affinity GTP-coupled receptors for human rantes and monocyte chemoattractant protein 1, J Exp Med, 177, 851, 10.1084/jem.177.3.851
Endres, 1996, CD4-independent infection by HIV-2 is mediated by fusin/CXCR4, Cell, 87, 745, 10.1016/S0092-8674(00)81393-8
Wu, 1996, Discrete steps in binding and signaling of interleukin-8 with its receptor, J Biol Chem, 271, 31202, 10.1074/jbc.271.49.31202
Connor, 1995, Vpr is required for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes, Virology, 206, 935, 10.1006/viro.1995.1016
Hill, 1997, Envelope glycoproteins from HIV-1, HIV-2, and SIV can use human CCR5 as a cofactor for viral entry and make direct CD4- dependent interactions with this chemokine receptor, J Virol, 71, 6296, 10.1128/jvi.71.9.6296-6304.1997
Bleul, 1997, The chemokine receptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on T cells, Proc Natl Acad Sci USA, 94, 1925, 10.1073/pnas.94.5.1925
Cocchi, 1995, Identification of RANTES, MIP-1α, and MIP-1β as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+T cells, Science (Wash DC), 270, 1811, 10.1126/science.270.5243.1811
Simmons, 1997, Potent inhibition of HIV-1 infectivity in macrophages and lymphocytes by a novel CCR5 antagonist, Science (Wash DC), 276, 276, 10.1126/science.276.5310.276
Arenzana-Seisdedos, 1996, HIV blocked by chemokine antagonist, Science (Wash DC), 383, 400