Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích tích hợp DNA methyl hóa gợi ý về sự giảm điều hòa của các con đường gây ung thư và giảm tần suất đột biến soma ở những trường hợp sống sót bất thường của glioblastoma
Tóm tắt
Nghiên cứu về các trường hợp sống sót bất thường của glioblastoma có thể cung cấp những manh mối quan trọng về gliomagenesis cũng như những cách thức thay đổi lộ trình lâm sàng của loại ung thư này, vốn gần như luôn gây tử vong. Tuy nhiên, vẫn chưa có sự đồng thuận rõ ràng về các dấu hiệu di truyền và biểu sinh của những người sống sót lâu dài với glioblastoma. Mặc dù hai dấu hiệu phân tử cổ điển của glioblastoma, bao gồm đột biến của isocitrate dehydrogenase 1 hoặc 2 (IDH1/2) và sự methyl hóa promoter của O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT), có liên quan đến tỷ lệ sống sót tổng quát của bệnh nhân glioblastoma, nhưng chúng không đặc hiệu cho những người sống sót bất thường. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã so sánh hai nhóm sống sót bất thường của glioblastoma với kiểu gen IDH hoang dã, bao gồm bệnh nhân glioblastoma sống lâu hơn 3 năm (n = 17) và những bệnh nhân sống ít hơn 1 năm (n = 12) về hồ sơ methyl hóa DNA toàn bộ hệ gen. Các phân tích thống kê đã được thực hiện để xác định các vị trí methyl hóa khác biệt giữa hai nhóm. Ý nghĩa chức năng của các kiểu hình methyl hóa DNA đặc thù cho những người sống sót lâu dài của glioblastoma đã được điều tra qua các phân tích làm giàu toàn diện với các đặc điểm di truyền và biểu sinh. Chúng tôi phát hiện rằng bộ gen của những người sống sót lâu dài với glioblastoma được methyl hóa khác biệt so với các bệnh nhân sống sót ngắn hạn tùy thuộc vào mật độ CpG: methyl hóa quá mức gần các hòn đảo CpG (CGIs) và methyl hóa giảm xa CGIs. Thú vị thay, hai kiểu hình này liên quan đến các khía cạnh gây ung thư khác nhau trong gliomagenesis. Tại các vị trí đặc hiệu của glioblastoma sống lâu dài xa CGI, các đột biến somatic của glioblastoma được làm giàu với mức methyl hóa DNA cao hơn, cho thấy rằng sự methyl hóa giảm trong glioblastoma sống lâu dài có thể góp phần giảm tỷ lệ đột biến soma. Ngược lại, sự methyl hóa quá mức gần CGI liên quan đến việc giảm điều hòa phiên mã của các gene tham gia vào các con đường phát triển ung thư. Sử dụng các nhóm độc lập của glioblastoma loại IDH1/2 hoang dã, chúng tôi cũng đã chỉ ra rằng hai kiểu hình methyl hóa DNA này có thể được sử dụng làm các dấu hiệu phân tử của glioblastoma sống sót lâu dài. Kết quả của chúng tôi cung cấp sự hiểu biết mở rộng về methyl hóa DNA, đặc biệt là về methyl hóa DNA giảm, trong bộ gen ung thư và tiết lộ tầm quan trọng lâm sàng của kiểu hình methyl hóa DNA như là các dấu hiệu tiên đoán của glioblastoma.
Từ khóa
#glioblastoma #DNA methylation #long-term survival #genetic markers #oncogenic pathways #prognostic markersTài liệu tham khảo
Amelot A, De Cremoux P, Quillien V, Polivka M, Adle-Biassette H, Lehmann-Che J, Francoise L, Carpentier AF, George B, Mandonnet E, Froelich S (2015) IDH-mutation is a weak predictor of long-term survival in glioblastoma patients. PLoS One 10(7):e0130596. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130596
Burton EC, Lamborn KR, Feuerstein BG, Prados M, Scott J, Forsyth P, Passe S, Jenkins RB, Aldape KD (2002) Genetic aberrations defined by comparative genomic hybridization distinguish long-term from typical survivors of glioblastoma. Cancer Res 62(21):6205–6210
Burton EC, Lamborn KR, Forsyth P, Scott J, O’Campo J, Uyehara-Lock J, Prados M, Berger M, Passe S, Uhm J, O’Neill BP, Jenkins RB, Aldape KD (2002) Aberrant p53, mdm2, and proliferation differ in glioblastomas from long-term compared with typical survivors. Clin Cancer Res 8(1):180–187
Ceccarelli M, Barthel FP, Malta TM, Sabedot TS, Salama SR, Murray BA, Morozova O, Newton Y, Radenbaugh A, Pagnotta SM, Anjum S, Wang J, Manyam G, Zoppoli P, Ling S, Rao AA, Grifford M, Cherniack AD, Zhang H, Poisson L, Carlotti CG Jr, Tirapelli DP, Rao A, Mikkelsen T, Lau CC, Yung WK, Rabadan R, Huse J, Brat DJ, Lehman NL, Barnholtz-Sloan JS, Zheng S, Hess K, Rao G, Meyerson M, Beroukhim R, Cooper L, Akbani R, Wrensch M, Haussler D, Aldape KD, Laird PW, Gutmann DH, Noushmehr H, Iavarone A, Verhaak RG (2016) Molecular profiling reveals biologically discrete subsets and pathways of progression in diffuse glioma. Cell 164(3):550–563. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.028
Charlet J, Duymich CE, Lay FD, Mundbjerg K, Dalsgaard Sorensen K, Liang G, Jones PA (2016) Bivalent regions of cytosine methylation and H3K27 acetylation suggest an active role for DNA methylation at enhancers. Mol Cell 62(3):422–431. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.03.033
Ehrlich M (2009) DNA hypomethylation in cancer cells. Epigenomics 1(2):239–259. https://doi.org/10.2217/epi.09.33
ENCODE Project Consortium (2012) An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 489:57. https://doi.org/10.1038/nature11247. https://www.nature.com/articles/nature11247
Geisenberger C, Mock A, Warta R, Rapp C, Schwager C, Korshunov A, Nied AK, Capper D, Brors B, Jungk C, Jones D, Collins VP, Ichimura K, Backlund LM, Schnabel E, Mittelbron M, Lahrmann B, Zheng S, Verhaak RG, Grabe N, Pfister SM, Hartmann C, von Deimling A, Debus J, Unterberg A, Abdollahi A, Herold-Mende C (2015) Molecular profiling of long-term survivors identifies a subgroup of glioblastoma characterized by chromosome 19/20 co-gain. Acta Neuropathol 130(3):419–434. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1427-y
Gerber NK, Goenka A, Turcan S, Reyngold M, Makarov V, Kannan K, Beal K, Omuro A, Yamada Y, Gutin P, Brennan CW, Huse JT, Chan TA (2014) Transcriptional diversity of long-term glioblastoma survivors. Neuro-oncology 16(9):1186–1195. https://doi.org/10.1093/neuonc/nou043
Hartmann C, Hentschel B, Simon M, Westphal M, Schackert G, Tonn JC, Loeffler M, Reifenberger G, Pietsch T, von Deimling A, Weller M (2013) Long-term survival in primary glioblastoma with versus without isocitrate dehydrogenase mutations. Clin Cancer Res 19(18):5146–5157. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-0017
Jones PA (2012) Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nat Rev Genet 13(7):484–492. https://doi.org/10.1038/nrg3230
Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M, Sabel M, Steinbach JP, Heese O, Reifenberger G, Weller M, Schackert G (2007) Long-term survival with glioblastoma multiforme. Brain 130(Pt 10):2596–2606. https://doi.org/10.1093/brain/awm204
Lin CY, Lovén J, Rahl PB, Paranal RM, Burge CB, Bradner JE, Lee TI, Young RA (2012) Transcriptional amplification in tumor cells with elevated c-Myc. Cell 151(1):56–67. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.08.026
Lu J, Cowperthwaite MC, Burnett MG, Shpak M (2016) Molecular predictors of long-term survival in glioblastoma Multiforme patients. PLoS One 11(4):e0154313. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154313
Ma J, Hou X, Li M, Ren H, Fang S, Wang X, He C (2015) Genome-wide methylation profiling reveals new biomarkers for prognosis prediction of glioblastoma. J Cancer Res Ther 11(Suppl 2):C212–C215. https://doi.org/10.4103/0973-1482.168188
Mack SC, Hubert CG, Miller TE, Taylor MD, Rich JN (2016) An epigenetic gateway to brain tumor cell identity. Nat Neurosci 19(1):10–19. https://doi.org/10.1038/nn.4190
Makova KD, Hardison RC (2015) The effects of chromatin organization on variation in mutation rates in the genome. Nat Rev Genet 16(4):213–223. https://doi.org/10.1038/nrg3890
Maksimovic J, Gagnon-Bartsch JA, Speed TP, Oshlack A (2015) Removing unwanted variation in a differential methylation analysis of Illumina HumanMethylation450 array data. Nucleic Acids Res 43(16):e106. https://doi.org/10.1093/nar/gkv526
Malzkorn B, Wolter M, Riemenschneider MJ, Reifenberger G (2011) Unraveling the glioma epigenome: from molecular mechanisms to novel biomarkers and therapeutic targets. Brain Pathol 21(6):619–632. https://doi.org/10.1111/j.1750-3639.2011.00536.x
Martinez R, Schackert G, Yaya-Tur R, Rojas-Marcos I, Herman JG, Esteller M (2007) Frequent hypermethylation of the DNA repair gene MGMT in long-term survivors of glioblastoma multiforme. J Neuro-Oncol 83(1):91–93. https://doi.org/10.1007/s11060-006-9292-0
Millward CP, Brodbelt AR, Haylock B, Zakaria R, Baborie A, Crooks D, Husband D, Shenoy A, Wong H, Jenkinson MD (2016) The impact of MGMT methylation and IDH-1 mutation on long-term outcome for glioblastoma treated with chemoradiotherapy. Acta Neurochir 158(10):1943–1953. https://doi.org/10.1007/s00701-016-2928-8
Mock A, Geisenberger C, Orlik C, Warta R, Schwager C, Jungk C, Dutruel C, Geiselhart L, Weichenhan D, Zucknick M, Nied AK, Friauf S, Exner J, Capper D, Hartmann C, Lahrmann B, Grabe N, Debus J, von Deimling A, Popanda O, Plass C, Unterberg A, Abdollahi A, Schmezer P, Herold-Mende C (2016) LOC283731 promoter hypermethylation prognosticates survival after radiochemotherapy in IDH1 wild-type glioblastoma patients. Int J Cancer 139(2):424–432. https://doi.org/10.1002/ijc.30069
Morris TJ, Butcher LM, Feber A, Teschendorff AE, Chakravarthy AR, Wojdacz TK, Beck S (2014) ChAMP: 450k Chip analysis methylation pipeline. Bioinformatics 30(3):428–430. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btt684
Nakagawa Y, Sasaki H, Ohara K, Ezaki T, Toda M, Ohira T, Kawase T, Yoshida K (2017) Clinical and molecular prognostic factors for long-term survival of the patients with glioblastomas in a single institutional consecutive cohort. World Neurosurg. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2017.06.126
Noushmehr H, Weisenberger DJ, Diefes K, Phillips HS, Pujara K, Berman BP, Pan F, Pelloski CE, Sulman EP, Bhat KP, Verhaak RG, Hoadley KA, Hayes DN, Perou CM, Schmidt HK, Ding L, Wilson RK, Van Den Berg D, Shen H, Bengtsson H, Neuvial P, Cope LM, Buckley J, Herman JG, Baylin SB, Laird PW, Aldape K (2010) Identification of a CpG island methylator phenotype that defines a distinct subgroup of glioma. Cancer Cell 17(5):510–522. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2010.03.017
Ostrom QT, Gittleman H, Xu J, Kromer C, Wolinsky Y, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS (2016) CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2009-2013. Neuro-Oncol 18(suppl_5):v1–v75. https://doi.org/10.1093/neuonc/now207
Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC-H, Leary RJ, Angenendt P, Mankoo P, Carter H, Siu IM, Gallia GL, Olivi A, McLendon R, Rasheed BA, Keir S, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Busam DA, Tekleab H, Diaz LA, Hartigan J, Smith DR, Strausberg RL, Marie SKN, Shinjo SMO, Yan H, Riggins GJ, Bigner DD, Karchin R, Papadopoulos N, Parmigiani G, Vogelstein B, Velculescu VE, Kinzler KW (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321(5897):1807
Peng S, Dhruv H, Armstrong B, Salhia B, Legendre C, Kiefer J, Parks J, Virk S, Sloan AE, Ostrom QT, Barnholtz-Sloan JS, Tran NL, Berens ME (2017) Integrated genomic analysis of survival outliers in glioblastoma. Neuro Oncol 19(6):833–844. https://doi.org/10.1093/neuonc/now269
Prasanna P, Patel J, Partovi S, Madabhushi A, Tiwari P (2016) Radiomic features from the peritumoral brain parenchyma on treatment-naive multi-parametric MR imaging predict long versus short-term survival in glioblastoma multiforme: preliminary findings. Eur Radiol. https://doi.org/10.1007/s00330-016-4637-3
Reifenberger G, Weber RG, Riehmer V, Kaulich K, Willscher E, Wirth H, Gietzelt J, Hentschel B, Westphal M, Simon M, Schackert G, Schramm J, Matschke J, Sabel MC, Gramatzki D, Felsberg J, Hartmann C, Steinbach JP, Schlegel U, Wick W, Radlwimmer B, Pietsch T, Tonn JC, von Deimling A, Binder H, Weller M, Loeffler M (2014) Molecular characterization of long-term survivors of glioblastoma using genome- and transcriptome-wide profiling. Int J Cancer 135(8):1822–1831. https://doi.org/10.1002/ijc.28836
Rideout WM 3rd, Coetzee GA, Olumi AF, Jones PA (1990) 5-Methylcytosine as an endogenous mutagen in the human LDL receptor and p53 genes. Science 249(4974):1288–1290
Rose NR, Klose RJ (2014) Understanding the relationship between DNA methylation and histone lysine methylation. Biochim Biophys Acta 1839(12):1362–1372. https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2014.02.007
Sarmiento JM, Mukherjee D, Black KL, Fan X, Hu JL, Nuno MA, Patil CG (2016) Do long-term survivor primary glioblastoma patients harbor IDH1 mutations? J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 77(3):195–200. https://doi.org/10.1055/s-0035-1566121
Schuster-Bockler B, Lehner B (2012) Chromatin organization is a major influence on regional mutation rates in human cancer cells. Nature 488(7412):504–507. https://doi.org/10.1038/nature11273
Scott JN, Rewcastle NB, Brasher PM, Fulton D, MacKinnon JA, Hamilton M, Cairncross JG, Forsyth P (1999) Which glioblastoma multiforme patient will become a long-term survivor? A population-based study. Ann Neurol 46(2):183–188
Shinawi T, Hill VK, Krex D, Schackert G, Gentle D, Morris MR, Wei W, Cruickshank G, Maher ER, Latif F (2013) DNA methylation profiles of long- and short-term glioblastoma survivors. Epigenetics 8(2):149–156. https://doi.org/10.4161/epi.23398
Shinojima N, Kochi M, Hamada J, Nakamura H, Yano S, Makino K, Tsuiki H, Tada K, Kuratsu J, Ishimaru Y, Ushio Y (2004) The influence of sex and the presence of giant cells on postoperative long-term survival in adult patients with supratentorial glioblastoma multiforme. J Neurosurg 101(2):219–226
Sloan CA, Chan ET, Davidson JM, Malladi VS, Strattan JS, Hitz BC, Gabdank I, Narayanan AK, Ho M, Lee BT, Rowe LD, Dreszer TR, Roe G, Podduturi NR, Tanaka F, Hong EL, Cherry JM (2016) ENCODE data at the ENCODE portal. Nucleic Acids Res 44(D1):D726–D732. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1160
Smrdel U, Popovic M, Zwitter M, Bostjancic E, Zupan A, Kovac V, Glavac D, Bokal D, Jerebic J (2016) Long-term survival in glioblastoma: methyl guanine methyl transferase (MGMT) promoter methylation as independent favourable prognostic factor. Radiol Oncol 50(4):394–401. https://doi.org/10.1515/raon-2015-0041
Teschendorff AE, Marabita F, Lechner M, Bartlett T, Tegner J, Gomez-Cabrero D, Beck S (2013) A beta-mixture quantile normalization method for correcting probe design bias in Illumina Infinium 450 k DNA methylation data. Bioinformatics 29(2):189–196. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bts680
Turcan S, Rohle D, Goenka A, Walsh LA, Fang F, Yilmaz E, Campos C, Fabius AWM, Lu C, Ward PS, Thompson CB, Kaufman A, Guryanova O, Levine R, Heguy A, Viale A, Morris LGT, Huse JT, Mellinghoff IK, Chan TA (2012) IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype. Nature 483:479. https://doi.org/10.1038/nature10866. https://eproofing.springer.com/journals_v2/mainpage.php?token=N5ih8e-TUezZ8N4aCjKtG_bit52YA-ZlL9nkN_5w7Oo
Wang K, Li M, Hakonarson H (2010) ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res 38(16):e164. https://doi.org/10.1093/nar/gkq603
Young MD, Wakefield MJ, Smyth GK, Oshlack A (2010) Gene ontology analysis for RNA-seq: accounting for selection bias. Genome Biol 11(2):R14. https://doi.org/10.1186/gb-2010-11-2-r14
Zhang W, Yan W, You G, Bao Z, Wang Y, Liu Y, You Y, Jiang T (2013) Genome-wide DNA methylation profiling identifies ALDH1A3 promoter methylation as a prognostic predictor in G-CIMP- primary glioblastoma. Cancer Lett 328(1):120–125. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2012.08.033