Phân Tích Transcriptome Tích Hợp Tiết Lộ Các Phân Nhóm Phân Tử Chung Của Ung Thư Gan Ở Người
Tóm tắt
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một căn bệnh có tính chất đa dạng cao, và những nỗ lực trước đây để phát triển hệ thống phân loại dựa trên gen cho HCC đã cho ra các kết quả rất khác biệt, cho thấy khó khăn trong việc xác định cấu trúc phân tử thống nhất. Chúng tôi đã thực hiện một phân tích tổng hợp các hồ sơ biểu hiện gen từ tám nhóm bệnh nhân độc lập trên toàn thế giới. Ngoài ra, nhằm thiết lập khả năng áp dụng thực tế của một hệ thống phân loại, chúng tôi đã phân tích 118 mô hình đã được cố định bằng formalin và nhúng trong paraffin từ một nhóm bệnh nhân bổ sung. Tổng cộng, 603 bệnh nhân đã được phân tích, đại diện cho các nguyên nhân chính của HCC (viêm gan B và C) thu thập từ các quốc gia Tây và Đông. Chúng tôi đã quan sát thấy ba phân nhóm HCC vững chắc (gọi là S1, S2 và S3), mỗi phân nhóm tương quan với các tham số lâm sàng như kích thước khối u, mức độ phân hóa tế bào, và nồng độ α-fetoprotein trong huyết thanh. Phân tích các thành phần của các dấu hiệu cho thấy S1 phản ánh sự kích hoạt bất thường của đường dẫn tín hiệu WNT, S2 được đặc trưng bởi sự phát triển cũng như sự kích hoạt của MYC và AKT, và S3 liên quan đến sự phân hóa của tế bào gan. Các nghiên cứu chức năng cho thấy rằng đặc điểm của dấu hiệu kích hoạt đường WNT ở khối u S1 không chỉ đơn thuần là kết quả của đột biến β-catenin mà thực tế là kết quả của sự kích hoạt yếu tố tăng trưởng chuyển đổi-β, do đó đại diện cho một cơ chế mới trong việc kích hoạt đường WNT ở HCC. Những thí nghiệm này đã thiết lập khung phân loại đồng thuận đầu tiên cho HCC dựa trên các hồ sơ biểu hiện gen và làm nổi bật sức mạnh của việc tích hợp nhiều tập dữ liệu để xác định một phân loại phân tử vững chắc của bệnh.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007; 132: 2557–76.
Farazi PA, DePinho RA. Hepatocellular carcinoma pathogenesis: from genes to environment. Nat Rev Cancer 2006; 6: 674–87.
Villanueva A, Newell P, Chiang DY, Friedman SL, Llovet JM. Genomics and signaling pathways in hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2007; 27: 55–76.
Lee JS, Chu IS, Heo J, et al. Classification and prediction of survival in hepatocellular carcinoma by gene expression profiling. Hepatology 2004; 40: 667–76.
Chen X, Cheung ST, So S, et al. Gene expression patterns in human liver cancers. Mol Biol Cell 2002; 13: 1929–39.
Iizuka N, Oka M, Yamada-Okabe H, et al. Oligonucleotide microarray for prediction of early intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection. Lancet 2003; 361: 923–9.
Breuhahn K, Vreden S, Haddad R, et al. Molecular profiling of human hepatocellular carcinoma defines mutually exclusive interferon regulation and insulin-like growth factor II overexpression. Cancer Res 2004; 64: 6058–64.
Ye QH, Qin LX, Forgues M, et al. Predicting hepatitis B virus-positive metastatic hepatocellular carcinomas using gene expression profiling and supervised machine learning. Nat Med 2003; 9: 416–23.
Midorikawa Y, Tsutsumi S, Nishimura K, et al. Distinct chromosomal bias of gene expression signatures in the progression of hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2004; 64: 7263–70.
Boyault S, Rickman DS, de Reynies A, et al. Transcriptome classification of HCC is related to gene alterations and to new therapeutic targets. Hepatology 2007; 45: 42–52.
Chiang DY, Villanueva A, Hoshida Y, et al. Focal gains of VEGFA and molecular classification of hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2008; 68: 6779–88.
Hoshida Y, Brunet JP, Tamayo P, Golub TR, Mesirov JP. Subclass mapping: identifying common subtypes in independent disease data sets. PLoS ONE 2007; 2: e1195.
Brunet JP, Tamayo P, Golub TR, Mesirov JP. Metagenes and molecular pattern discovery using matrix factorization. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 4164–9.
Hoshida Y, Villanueva A, Kobayashi M, et al. Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 1995–2004.
Xu L, Shen SS, Hoshida Y, et al. Gene expression changes in an animal melanoma model correlate with aggressiveness of human melanoma metastases. Mol Cancer Res 2008; 6: 760–9.
Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 15545–50.
Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003; 38: 200–7.
Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M, et al. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with α-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. Hepatology 2006; 44: 1543–54.
Fan JB, Yeakley JM, Bibikova M, et al. A versatile assay for high-throughput gene expression profiling on universal array matrices. Genome Res 2004; 14: 878–85.
Kaposi-Novak P, Lee JS, Gomez-Quiroz L, Coulouarn C, Factor VM, Thorgeirsson SS. Met-regulated expression signature defines a subset of human hepatocellular carcinomas with poor prognosis and aggressive phenotype. J Clin Invest 2006; 116: 1582–95.
Lee JS, Heo J, Libbrecht L, et al. A novel prognostic subtype of human hepatocellular carcinoma derived from hepatic progenitor cells. Nat Med 2006; 12: 410–6.
Hoshida Y, Villanueva A, Llovet JM. Molecular profiling to predict hepatocellular carcinoma outcome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 3: 101–3.
Lee JS, Chu IS, Mikaelyan A, et al. Application of comparative functional genomics to identify best-fit mouse models to study human cancer. Nat Genet 2004; 36: 1306–11.
Yamashita T, Forgues M, Wang W, et al. EpCAM and α-fetoprotein expression defines novel prognostic subtypes of hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2008; 68: 1451–61.
Sahin F, Kannangai R, Adegbola O, Wang J, Su G, Torbenson M. mTOR and P70 S6 kinase expression in primary liver neoplasms. Clin Cancer Res 2004; 10: 8421–5.
Villanueva A, Chiang DY, Newell P, et al. Pivotal role of mTOR signaling in hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008;135:1972–83.
Miller JR, Moon RT. Signal transduction through β-catenin and specification of cell fate during embryogenesis. Genes Dev 1996; 10: 2527–39.
Thorgeirsson SS, Lee JS, Grisham JW. Functional genomics of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2006; 43: S145–50.
Zucman-Rossi J, Benhamouche S, Godard C, et al. Differential effects of inactivated Axin1 and activated β-catenin mutations in human hepatocellular carcinomas. Oncogene 2007; 26: 774–80.
Zavadil J, Bottinger EP. TGF-β and epithelial-to-mesenchymal transitions. Oncogene 2005; 24: 5764–74.
Giannelli G, Bergamini C, Fransvea E, Sgarra C, Antonaci S. Laminin-5 with transforming growth factor-β1 induces epithelial to mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005; 129: 1375–83.
Fischer AN, Fuchs E, Mikula M, Huber H, Beug H, Mikulits W. PDGF essentially links TGF-β signaling to nuclear β-catenin accumulation in hepatocellular carcinoma progression. Oncogene 2007; 26: 3395–405.
Coulouarn C, Factor VM, Thorgeirsson SS. Transforming growth factor-β gene expression signature in mouse hepatocytes predicts clinical outcome in human cancer. Hepatology 2008; 47: 2059–67.
Jian H, Shen X, Liu I, Semenov M, He X, Wang XF. SMAD3-dependent nuclear translocation of β-catenin is required for TGF-β1-induced proliferation of bone marrow-derived adult human mesenchymal stem cells. Genes Dev 2006; 20: 666–74.
Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatoma Prevention Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1561–7.