Kết hợp phương pháp sàng lọc tính toán và sàng lọc dựa trên hỗn hợp của các thư viện tổ hợp

Journal of Molecular Modeling - Tập 17 - Trang 1473-1482 - 2010
Austin B. Yongye1, Clemencia Pinilla2, Jose L. Medina-Franco1, Marc A. Giulianotti1, Colette T. Dooley1, Jon R. Appel2, Adel Nefzi1, Thomas Scior3, Richard A. Houghten1,2, Karina Martínez-Mayorga1
1Torrey Pines Institute for Molecular Studies, Port St. Lucie, USA
2Torrey Pines Institute for Molecular Studies, San Diego, USA
3Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla, Mexico

Tóm tắt

Sàng lọc thư viện tổ hợp tổng hợp dựa trên hỗn hợp (MB-SCL) là một phương pháp thực nghiệm đã được thiết lập tốt để nhanh chóng thu thập mối quan hệ cấu trúc-hoạt động (SAR) và xác định các phân tử tiềm năng. Sàng lọc ảo cũng là một phương pháp mạnh mẽ ngày càng được sử dụng trong các chương trình phát hiện thuốc và có ngày càng nhiều ứng dụng thành công. Tuy nhiên, các nỗ lực tích hợp cả hai kỹ thuật này còn hạn chế. Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đã kết hợp dữ liệu thực nghiệm từ một MB-SCL của guanidine bicyclic được sàng lọc chống lại thụ thể κ-opioid và các phương pháp tương đồng phân tử. Dữ liệu hoạt tính và phân tích tương đồng đã được tích hợp trong một bản đồ phân tích sinh trắc học - tương đồng. Một bản đồ như vậy cho phép phân loại các phân tử thành hoạt tính, các vách hoạt tính, tương đồng thấp với các hợp chất tham chiếu, hoặc các phân tử tiềm năng bị bỏ lỡ. Một hợp chất với IC50 = 309 nM được tìm thấy trong vùng "các phân tử tiềm năng bị bỏ lỡ", cho thấy rằng các hợp chất hoạt tính có thể được thu hồi từ một MS-SCL thông qua các phương pháp tính toán. Chiến lược được trình bày trong công trình này là chung và được mô hình hóa như một phương pháp đa mục đích có thể được áp dụng cho các MB-SCL khác.

Từ khóa

#Hợp chất guanidine bicyclic #Sàng lọc thư viện tổ hợp tổng hợp dựa trên hỗn hợp #Mối quan hệ cấu trúc-hoạt động #Sàng lọc ảo #Phân tích tương đồng.

Tài liệu tham khảo

Fox S, Farr-Jones S, Sopchak L, Boggs A, Comley J (2004) High-throughput screening: searching for higher productivity. J Biomol Screen 9:354–358. doi:10.1177/1087057104265290 Goode DR, Totten RK, Heeres JT, Hergenrothert PJ (2008) Identification of promiscuous small molecule activators in high-throughput enzyme activation screens. J Med Chem 51:2346–2349. doi:10.1021/jm701583b Hertzberg RP, Pope AJ (2000) High-throughput screening: new technology for the 21st century. Curr Opin Chem Biol 4:445–451 Dolle RE (2001) Comprehensive survey of combinatorial library synthesis: 2000. J Comb Chem 3:477–517. doi:10.1021/cc010049g Houghten RA, Pinilla C, Appel JR, Blondelle SE, Dooley CT, Eichler J, Nefzi A, Ostresh JM (1999) Mixture-based synthetic combinatorial libraries. J Med Chem 42:3743–3778. doi:10.1021/jm990174v Houghten RA, Pinilla C, Giulianotti MA, Appel JR, Dooley CT, Nefzi A, Ostresh JM, Yu YP, Maggiora GM, Medina-Franco JL, Brunner D, Schneider J (2008) Strategies for the use of mixture-based synthetic combinatorial libraries: scaffold ranking, direct testing, in vivo, and enhanced deconvolution by computational methods. J Comb Chem 10:3–19. doi:10.1021/cc7001205 Pinilla C, Appel JR, Borras E, Houghten RA (2003) Advances in the use of synthetic combinatorial chemistry: mixture-based libraries. Nat Med 9:118–122. doi:10.1038/70946 Armishaw CJ, Singh N, Medina-Franco JL, Clark RJ, Scott KC, Houghten RA, Jensen AA (2010) A synthetic combinatorial strategy for developing alpha-conotoxin analogs as potent alpha7 nicotinic acetylcholine receptor antagonists. J Biol Chem 285:1809–1821. doi:10.1074/jbc.M109.071183 Reilley KJ, Giulianotti M, Dooley CT, Nefzi A, McLaughlin JP, Houghten RA (2010) Identification of two novel, potent, low-liability antinociceptive compounds from the direct in vivo screening of a large mixture-based combinatorial library. AAPS J 12:318–329. doi:10.1208/s12248-010-9191-3 Yongye AB, Appel JR, Giulianotti MA, Dooley CT, Medina-Franco JL, Nefzi A, Houghten RA, Martinez-Mayorga K (2009) Identification, structure–activity relationships and molecular modeling of potent triamine and piperazine opioid ligands. Biorg Med Chem 17:5583–5597. doi:10.1016/j.bmc.2009.06.026 Hemmer B, Gran B, Zhao YD, Marques A, Pascal J, Tzou A, Kondo T, Cortese I, Bielekova B, Straus SE, McFarland HF, Houghten R, Simon R, Pinilla C, Martin R (1999) Identification of candidate T-cell epitopes and molecular mimics in chronic Lyme disease. Nat Med 5:1375–1382. doi:10.1002/0471142735.im0905s45 Zhao Y, Gran B, Pinilla C, Markovic-Plese S, Hemmer B, Tzuo A, Whitney LW, Biddison WE, Martin R, Simon R (2001) Combinatorial peptide libraries and biometric score matrices permit the quantitative analysis of specific and degenerate interactions between clonotypic TCR and MHC peptide ligands. J Immunol 167:2130–2141 Dooley CT, Chung NN, Wilkes BC, Schiller PW, Bidlack JM, Pasternak GW, Houghten RA (1994) An all D-amino-acid opioid peptide with central analgesic activity from a combinatorial library. Science 266:2019–2022. doi:10.1126/science.7801131 Houghten RA, Dooley CT, Appel JR (2006) In vitro and direct in vivo testing of mixture-based combinatorial libraries for the identification of highly active and specific opiate ligands. AAPS J 8:E371–E382. doi:10.1208/aapsj080242 Venhorst J, ter Laak AM, Commandeur JN, Funae Y, Hiroi T, Vermeulen NP (2003) Homology modeling of rat and human cytochrome P450 2D (CYP2D) isoforms and computational rationalization of experimental ligand-binding specificities. J Med Chem 46:74–86. doi:10.1021/jm0209578 Brooijmans N, Kuntz ID (2003) Molecular recognition and docking algorithms. Annu Rev Biophys Biomol Struct 32:335–373. doi:10.1186/1471-2105-10-58 Martin YC (1992) 3D database searching in drug desing. J Med Chem 35:2145–2154. doi:10.1021/jm00090a001 Boehm M, Wu T-Y, Claussen H, Lemmen C (2008) Similarity searching and scaffold hopping in synthetically accessible combinatorial chemistry spaces. J Med Chem 51:2468–2480. doi:10.1021/jm0707727 Medina-Franco JL, Maggiora GM, Giulianotti MA, Pinilla C, Houghten RA (2007) A similarity-based data-fusion approach to the visual characterization and comparison of compound databases. Chem Biol Drug Desig 70:393–412. doi:10.1111/j.1747-0285.2007.00579.x Maggiora GM (2006) On outliers and activity cliffs: why QSAR often disappoints. J Chem Inf Model 46:1535–1535. doi:10.1021/ci060117s Bajorath J (2002) Integration of virtual and high-throughput screening. Nat Rev Drug Discov 1:882. doi:10.1038/nrd941 Johnson MA, Maggiora GM (1990) Concepts and applications of molecular similarity. Wiley, New York Nikolova N, Jaworska J (2003) Approaches to measure chemical similarity—a review. QSAR Comb Sci 22:1006–1026. doi:10.1186/1471-2121-8-S1-S6 Medina-Franco JL, Martinez-Mayorga K, Bender A, Mari’n RM, Giulianotti MA, Pinilla C, Houghten RA (2009) Characterization of activity landscapes using 2D and 3D similarity methods: consensus activity cliffs. J Chem Inf Model 49:477–491. doi:10.1021/ci800379q Martinez-Mayorga K, Medina-Franco JL, Giulianotti MA, Pinilla C, Dooley CT, Appel JR, Houghten RA (2008) Conformation–opioid activity relationships of bicyclic guanidines from 3D similarity analysis. Bioorg Med Chem 16:5932–5938. doi:10.1016/j.bmc.2008.04.061 Smith JAM, Hunter JC, Hill RG, Hughes J (1989) A kinetic analysis of κ-opioid agonist binding using the selective radioligand [3H]U69593. J Neurochem 53:27–36. doi:10.1111/j.1471-4159.1989.tb07291.x Olah M, Mracec M, Ostopovici L, Rad R, Bora A, Hadaruga N, Olah I, Banda M, Simon Z, Mracec M (2004) WOMBAT: world of molecular bioactivity. In: Oprea TI (ed) Chemoinformatics in drug discovery. Wiley-VCH, New York, pp 223–239 OpenEye Scientific Software (2007) ROCS v.2.3.1. OpenEye Scientific Software, Santa Fe (see http://www.eyesopen.com) OpenEye Scientific Software (2007) OMEGA v.2.2.1. OpenEye Scientific Software, Santa Fe (http://www.eyesopen.com) Ostresh JM, Schoner CC, Hamashin VT, Nefzi A, Meyer JP, Houghten RA (1998) Solid-phase synthesis of trisubstituted bicyclic guanidines via cyclization of reduced N-acylated dipeptides. J Org Chem 63:8622–8623. doi:10.1208/aapsj080242 Sykes MJ, McKinnon RA, Miners JO (2008) Prediction of metabolism by cytochrome P4502C9: alignment and docking studies of a validated database of substrates. J Med Chem 51:780–791. doi:10.1021/jm7009793 Lasko TA, Bhagwat JG, Zou KH, Ohno-Machado L (2005) The use of receiver operating characteristic curves in biomedical informatics. J Biomed Inform 38:404–415. doi:10.1186/1471-2105-8-331 Triballeau N, Acher F, Brabet I, Pin J-P, Bertrand H-O (2005) Virtual screening workflow development guided by the “receiver operating characteristic” curve approach. Application to high-throughput docking on metabotropic glutamate receptor subtype 4. J Med Chem 48:2534–2547. doi:10.1021/ci800101j Shanmugasundaram V, Maggiora GM (2001) Characterizing property and activity landscapes using an information-theoretic approach. Abstr Pap Am Chem Soc 222:32-CINF Patterson DE, Cramer RD, Ferguson AM, Clark RD, Weinberger LE (1996) Neighborhood behavior: a useful concept for validation of “molecular diversity” descriptors. J Med Chem 39:3049–3059. doi:10.1021/ci025635r Whittle M, Gillet VJ, Willett P, Loesel J (2006) Analysis of data fusion methods in virtual screening: similarity and group fusion. J Chem Inf Model 46:2206–2219. doi:10.1016/S1367-5931(00)00110-1 Whittle M, Gillet VJ, Willett P, Loesel J (2006) Analysis of data fusion methods in virtual screening: theoretical model. J Chem Inf Model 46:2193–2205. doi:10.1016/S1367-5931(00)00110-1