Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Hiểu Biết về Bệnh Tật của Đột Biến Dị Hợp Tác Tín Hiệu COL1A1 Dẫn Đến Bệnh Loãng Xương Nặng
Tóm tắt
Bệnh loãng xương hoàn hảo hay "bệnh xương giòn" là một rối loạn bẩm sinh của mô liên kết khiến xương dễ gãy. Khoảng 85–90% trường hợp là do đột biến trội tự phát trong các gen mã hóa collagen loại I, thành phần hữu cơ chính của xương. Các mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình đã chỉ ra rằng những khiếm khuyết định lượng của collagen loại I dẫn đến bệnh loãng xương nhẹ, trong khi những khiếm khuyết cấu trúc cho thấy một phạm vi lâm sàng rộng từ nhẹ đến tử vong chu sinh. Điều này có thể một phần được giải thích bởi loại thay thế axit amin và vị trí tương đối trong cấu trúc miền. Để hiểu đầy đủ sự biến đổi của biểu hiện lâm sàng và các cơ chế bệnh lý bên dưới, cần có thêm các nghiên cứu. Tại đây, chúng tôi cung cấp sự đặc trưng sinh hóa đầu tiên của một đột biến tại vị trí cắt tín hiệu của COL1A1, một miền chưa được mô tả. Qua phân tích trạng thái ổn định, chúng tôi quan sát thấy sự sản xuất collagen loại I giảm. Hơn nữa, thông qua phân tích pulse-chase, chúng tôi phát hiện sự bài tiết bị trì hoãn và sự giữ lại trong tế bào một phần collagen I. Trong phần tế bào, sự di chuyển điện di là bất thường; tuy nhiên, collagen loại I đã được bài tiết cho thấy một mô hình di chuyển bình thường. Sự giữ lại trong tế bào của collagen I đã được xác nhận bằng nhuộm miễn dịch huỳnh quang. Hơn nữa, kính hiển vi điện tử truyền tải trên các tế bào sợi nuôi cấy cho thấy sự mở rộng của các cisternae của lưới nội chất. Những kết quả này càng ủng hộ giả thuyết rằng các cơ chế can thiệp vào tính toàn vẹn của lưới nội chất đóng một vai trò quan trọng trong bệnh lý của bệnh loãng xương nặng.
Từ khóa
#bệnh loãng xương hoàn hảo #đột biến COL1A1 #collagen loại I #cơ chế bệnh lý #mô hình lâm sàngTài liệu tham khảo
Marini JC (ed) (2004) Nelson textbook of pediatrics Saunders, Philadelphia
Martin E, Shapiro JR (2007) Osteogenesis imperfecta:epidemiology and pathophysiology. Curr Osteoporos Rep 5(3):91–97
Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD (2008) Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev 4(4):005088
Sillence DO, Senn A, Danks DM (1979) Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 16(2):101–116
Marini JC, Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, San Antonio JD, Milgrom S, Hyland JC, Korkko J, Prockop DJ, De Paepe A, Coucke P, Symoens S, Glorieux FH, Roughley PJ, Lund AM, Kuurila-Svahn K, Hartikka H, Cohn DH, Krakow D, Mottes M, Schwarze U, Chen D, Yang K, Kuslich C, Troendle J, Dalgleish R, Byers PH (2007) Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Hum Mutat 28(3):209–221
Bateman JF, Boot-Handford RP, Lamande SR (2009) Genetic diseases of connective tissues: cellular and extracellular effects of ECM mutations. Nat Rev 10(3):173–183
Grant Kielty (2002) The Collagen family: structure, assembly, and oragnisation in the extracellular matrix. Connective tissue and its heritable disorders. CV Mosby, St. Louis, pp 159–221
Kang H, Aryal ACS, Marini JC (2017) Osteogenesis imperfecta: new genes reveal novel mechanisms in bone dysplasia. Transl Res 181:27–48. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2016.11.005
Tromp G, Kuivaniemi H, Stacey A, Shikata H, Baldwin CT, Jaenisch R, Prockop DJ (1988) Structure of a full-length cDNA clone for the prepro alpha 1(I) chain of human type I procollagen. Biochem J 253(3):919–922
Pollitt R, McMahon R, Nunn J, Bamford R, Afifi A, Bishop N, Dalton A (2006) Mutation analysis of COL1A1 and COL1A2 in patients diagnosed with osteogenesis imperfecta type I–IV. Hum Mutat 27(7):716. https://doi.org/10.1002/humu.9430
Lindahl K, Astrom E, Rubin CJ, Grigelioniene G, Malmgren B, Ljunggren O, Kindmark A (2015) Genetic epidemiology, prevalence, and genotype-phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet 23(8):1112. https://doi.org/10.1038/ejhg.2015.129
Choo KH, Ranganathan S (2008) Flanking signal and mature peptide residues influence signal peptide cleavage. BMC Bioinform 9(Suppl 12):S15. https://doi.org/10.1186/1471-2105-9-S12-S15
Petersen TN, Brunak S, von Heijne G, Nielsen H (2011) SignalP 4.0: discriminating signal peptides from transmembrane regions. Nat Methods 8(10):785–786. https://doi.org/10.1038/nmeth.1701
Lindert U, Weis MA, Rai J, Seeliger F, Hausser I, Leeb T, Eyre D, Rohrbach M, Giunta C (2015) Molecular consequences of the SERPINH1/HSP47 mutation in the dachshund natural model of osteogenesis imperfecta. J Biol Chem 290(29):17679–17689. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.661025
Mirigian LS, Makareeva E, Mertz EL, Omari S, Roberts-Pilgrim AM, Oestreich AK, Phillips CL, Leikin S (2016) Osteoblast malfunction caused by cell stress response to procollagen misfolding in alpha2(I)-G610C mouse model of osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 31(8):1608–1616. https://doi.org/10.1002/jbmr.2824
Chan D, Ho MS, Cheah KS (2001) Aberrant signal peptide cleavage of collagen X in Schmid metaphyseal chondrodysplasia. Implications for the molecular basis of the disease. J Biol Chem 276(11):7992–7997. https://doi.org/10.1074/jbc.M003361200
Liu M, Lara-Lemus R, Shan SO, Wright J, Haataja L, Barbetti F, Guo H, Larkin D, Arvan P (2012) Impaired cleavage of preproinsulin signal peptide linked to autosomal-dominant diabetes. Diabetes 61(4):828–837. https://doi.org/10.2337/db11-0878
Symoens S, Malfait F, Renard M, Andre J, Hausser I, Loeys B, Coucke P, De Paepe A (2009) COL5A1 signal peptide mutations interfere with protein secretion and cause classic Ehlers-Danlos syndrome. Hum Mutat 30(2):E395–E403. https://doi.org/10.1002/humu.20887