Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Ức chế hoạt động của steroid sulfatase và sự phát triển tế bào trong các tế bào ung thư vú người ZR-75-1 và BT-474 bởi KW-2581 trong ống nghiệm và trong cơ thể sống
Tóm tắt
Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi phát hiện ra rằng hai dòng tế bào ung thư vú người dương tính với thụ thể hormone, ZR-75-1 và BT-474, tự nhiên biểu hiện protein steroid sulfatase (STS) và có hoạt động xúc tác để chuyển đổi estrone sulfate (E1S) thành estrone với mức độ tương đương với các mô ung thư vú người. E1S ở nồng độ sinh lý kích thích sự phát triển của các tế bào này. Một loại thuốc ức chế STS steroid mới, KW-2581, đã ức chế hoạt động STS của tế bào ZR-75-1 với IC50 là 13 nM, có độ mạnh bằng hoặc cao hơn loại thuốc ức chế STS phi steroid, 667 COUMATE. Hiệu ứng ức chế của KW-2581 được tăng cường bởi việc tiền ủ với enzyme STS, cho thấy đây là một ức chế không hồi phục. KW-2581 đã ức chế sự phát triển được kích thích bởi E1S của các tế bào ZR-75-1 với IC50 là 0.18 nM, nhưng không làm ức chế sự phát triển được kích thích bởi 17β-estradiol. Biểu hiện của thụ thể progesterone chịu sự kích thích của E1S trong các tế bào ZR-75-1 bị giảm bởi điều trị với KW-2581 ở nồng độ thấp tới 0.1 nM. Việc sử dụng KW-2581 đường uống trong 4 tuần đã gây ra sự thu nhỏ khối u trong mô hình xenograft chuột. Hoạt động STS của khối u đã bị loại bỏ hoàn toàn (>95%) sau 24 giờ kể từ lần sử dụng cuối cùng. Những phát hiện này cho thấy rằng KW-2581 có tiềm năng đáng kể cho phát triển điều trị như một loại thuốc chống hormone mới để điều trị ung thư vú.
Từ khóa
#ung thư vú #steroid sulfatase #thuốc ức chế #KW-2581 #mô hình xenograftTài liệu tham khảo
Henderson IC, Canellos GP (1980) Cancer of the breast: the past decade. N Engl J Med 302:17–30
Suzuki T, Moriya T, Ishida T, Ohuchi N, Sasano H (2003) Intracrine mechanism of estrogen synthesis in breast cancer. Biomed Pharmacother 57:460–462
Miller WR, Dixon JM (2001) Local endocrine effects of aromatase inhibitors within the breast. J Steroid Biochem Mol Biol 79:93–102
Reed MJ, Owen AM, Lai LC, Coldham NG, Ghilchik MW, Shaikh NA, James VH (1989) In situ oestrone synthesis in normal breast and breast tumour tissues: effect of treatment with 4-hydroxyandrostenedione. Int J Cancer 44:233–237
MacIndoe JH (1988) The hydrolysis of estrone sulfate and dehydroepiandrosterone sulfate by MCF-7 human breast cancer cells. Endocrinology 123:1281–1287
Prost O, Turrel MO, Dahan N, Craveur C, Adessi GL (1984) Estrone and dehydroepiandrosterone sulfatase activities and plasma estrone sulfate levels in human breast carcinoma. Cancer Res 44:661–664
Abul-Hajj YJ, Iverson R, Kiang DT (1979) Related articles on aromatization of androgens by human breast cancer. Steroids 33:205–222
Lipton A, Santner SJ, Santen RJ, Harvey HA, Feil PD, White-Hershey D, Bartholomen MJ, Antle CE (1987) Aromatase activity in primary and metastatic human breast cancer. Cancer 59:779–782
Perel E, Daniilescu D, Kharlip L, Blackstein M, Killinger DW (1988) Steroid modulation of aromatase activity in human cultured breast carcinoma cells. J Steroid Biochem 29:393–399
Abul-Hajj YJ (1979) Relationship between estrogen receptors, 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase and estrogen content in human breast cancer. Steroids 34:217–225
Vermeulen A, Deslypere JP, Paridaens R, Leclercq G, Roy F, Heuson JC (1986) Aromatase, 17 ß-hydroxysteroid dehydrogenase and intratissular sex hormone concentrations in cancerous and normal glandular breast tissue in postmenopausal women. Eur J Cancer Clin Oncol 22:515–525
Utsumi T, Yoshimura N, Takeuchi S, Ando J, Maruta M, Maeda K, Harada N (1999) Steroid sulfatase expression is an independent predictor of recurrence in human breast cancer. Cancer Res 59:377–381
Miyoshi Y, Ando A, Hasegawa S, Ishitobi M, Taguchi T, Tamaki Y, Noguchi S (2003) High expression of steroid sulfatase mRNA predicts poor prognosis in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res 9:2288–2293
Suzuki T, Nakata T, Miki Y, Kaneko C, Moriya T, Ishida T, Akinaga S, Hirakawa H, Kimura M, Sasano H (2003) Estrogen sulfotransferase and steroid sulfatase in human breast carcinoma. Cancer Res 63:2762–2770
Stanway SJ, Purohit A, Woo LW, Sufi S, Vigushin D, Ward R, Wilson RH, Stanczyk FZ, Dobbs N, Kulinskaya E, Elliott M, Potter BV, Reed MJ, Coombes RC (2006) Phase I study of STX 64 (667 Coumate) in breast cancer patients: the first study of a steroid sulfatase inhibitor. Clin Cancer Res 12:1585-1592
Nakata T, Takashima S, Shiotsu Y, Murakata C, Ishida H, Akinaga S, Li PK, Sasano H, Suzuki T, Saeki T (2003) Role of steroid sulfatase in local formation of estrogen in post-menopausal breast cancer patients. J Steroid Biochem Mol Biol 86:455–460
Demirpence E, Balaguer P, Trousse F, Nicolas JC, Pons M, Gagne D (1994) Antiestrogenic effects of all-trans-retinoic acid and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in breast cancer cells occur at the estrogen response element level but through different molecular mechanisms. Cancer Res 54:1458–1464
LaVallee TM, Zhan XH, Herbstritt CJ, Kough EC, Green SJ, Pribluda VS (2002) 2-Methoxyestradiol inhibits proliferation and induces apoptosis independently of estrogen receptors alpha and beta. Cancer Res 62:3691–3697
Billich A, Nussbaumer P, Lehr P (2000) Stimulation of MCF-7 breast cancer cell proliferation by estrone sulfate and dehydroepiandrosterone sulfate: inhibition by novel non-steroidal steroid sulfatase inhibitors. J Steroid Biochem Mol Biol 73:225–235
Evans TR, Rowlands MG, Luqmani YA, Chander SK, Coombes RC (1993) Detection of breast cancer-associated estrone sulfatase in breast cancer biopsies and cell lines using polymerase chain reaction. J Steroid Biochem Mol Biol 46:195–201
Santner SJ, Feil PD, Santen RJ (1984) In situ estrogen production via the estrone sulfatase pathway in breast tumors: relative importance versus the aromatase pathway. J Clin Endocrinol Metab 59:29–33
James MR, Skaar TC, Lee RY, MacPherson A, Zwiebel JA, Ahluwalia BS, Ampy F, Clarke R (2001) Constitutive expression of the steroid sulfatase gene supports the growth of MCF-7 human breast cancer cells in vitro and in vivo. Endocrinology 142:1497–1505
Seibert K, Shafie SM, Triche TJ, Whang-Peng JJ, O’Brien SJ, Toney JH, Huff KK, Lippman ME (1983) Clonal variation of MCF-7 breast cancer cells in vitro and in athymic nude mice. Cancer Res 43:2223–2239
Brunner N, Svenstrup B, Spang-Thomsen M, Bennett P, Nielsen A, Nielsen J (1986) Serum steroid levels in intact and endocrine ablated BALB/c nude mice and their intact littermates. J Steroid Biochem 25:429–432
Woo LL, Purohit A, Malini B, Reed MJ, Potter BV (2000) Potent active site-directed inhibition of steroid sulphatase by tricyclic coumarin-based sulphamates. Chem Biol 7:773–791
Purohit A, Williams GJ, Howarth NM, Potter BV, Reed MJ (1995) Inactivation of steroid sulfatase by an active site-directed inhibitor, estrone-3-O-sulfamate. Biochemistry 34:11508–11514
Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P (1990) Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B. EMBO J 9:1603–1614
Peters RH, Chao WR, Sato B, Shigeno K, Zaveri NT, Tanabe M (2003) Steroidal oxathiazine inhibitors of estrone sulfatase. Steroids 68:97–110