Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đột biến mắc phải TDP2 gây ảnh hưởng đến tình trạng dị tật bẩm sinh tương tự như bệnh Fanconi
Tóm tắt
Đột biến trong gen TDP2, mã hóa enzyme tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2, đã liên quan đến một dạng hội chứng tự chủ lặn của bệnh ataxia tủy sống tiểu não, loại 23 (SCAR23). Đây là một rối loạn thần kinh thoái hóa rất hiếm gặp và tiến triển, được mô tả chỉ ở chín bệnh nhân cho đến nay, và do các đột biến tại vị trí nối (splice site) hoặc đột biến vô nghĩa dẫn đến protein TDP2 bị giảm mạnh hoặc không có. TDP2 cần thiết cho việc phục hồi nhanh chóng các đứt gãy DNA sợi đôi do hoạt động của DNA topoisomerase II (TOP2) gây ra, điều này đặc biệt quan trọng cho sự ổn định di truyền ở các tế bào sau phân bào như neuron. Tại đây, chúng tôi mô tả một dòng họ mà có trạng thái đồng hợp tử cho đột biến đổi missense đầu tiên của TDP2 (p.Glu152Lys) và có triệu chứng lâm sàng chồng chéo giữa cả SCAR23 và thiếu máu Fanconi (FA). Chúng tôi cho thấy rằng, trái ngược với các bệnh nhân SCAR23 đã được báo cáo trước đây, tế bào nguyên bào sợi lấy từ bệnh nhân hiện tại vẫn giữ được nồng độ protein TDP2 đáng kể. Tuy nhiên, protein này không hoạt động xúc tác, dẫn đến tỷ lệ phục hồi các đứt gãy DNA sợi đôi do TOP2 gây ra bị giảm và tính nhạy cảm tế bào cao với chất độc TOP2, etoposide. Các tế bào nguyên bào sợi từ bệnh nhân mang đột biến TDP2 không cho thấy sự gia tăng gãy nhiễm sắc thể sau điều trị bằng các tác nhân liên kết DNA, nhưng cả tế bào TDP2 bị đột biến và tế bào FA đều thể hiện sự gia tăng gãy nhiễm sắc thể khi tiếp xúc với etoposide. Điều này gợi ý rằng con đường FA là cần thiết để ứng phó với các thương tổn DNA do TOP2 gây ra, cung cấp một lý do khả thi cho sự chồng chéo về lâm sàng giữa FA và các bệnh nhân hiện tại bị đột biến TDP2. Khi xem xét số lượng tương đối nhỏ bệnh nhân SCAR23 đã được báo cáo, rõ ràng rằng kiểu hình của các bệnh nhân này có thể mở rộng ra ngoài các đặc điểm thần kinh, cho thấy rằng protein TDP2 ảnh hưởng không chỉ đến sự ổn định thần kinh mà còn đến các mô khác.
Từ khóa
#TDP2 #đột biến missense #hội chứng SCAR23 #bệnh Fanconi #dị tật bẩm sinh #rối loạn thần kinh thoái hóaTài liệu tham khảo
Balmus G, Pilger D, Coates J et al (2019) ATM orchestrates the DNA-damage response to counter toxic non-homologous end-joining at broken replication forks. Nat Commun 10:87. https://doi.org/10.1038/s41467-018-07729-2
Caldecott KW (2012) Tyrosyl DNA phosphodiesterase 2, an enzyme fit for purpose. Nat Struct Mol Biol 19(1212):1213. https://doi.org/10.1038/nsmb.2455
Ciaccio C, Castello R, Esposito S et al (2019) Consolidating the role of TDP2 mutations in recessive spinocerebellar ataxia associated with pediatric onset drug resistant epilepsy and intellectual disability (SCAR23). Cerebellum. https://doi.org/10.1007/s12311-019-01069-7
Elango R, Panday A, Lach FP et al (2022) The structure-specific endonuclease complex SLX4–XPF regulates Tus–Ter-induced homologous recombination. Nat Struct Mol Biol 29:801–812. https://doi.org/10.1038/s41594-022-00812-9
Errichiello E, Zagnoli-Vieira G, Rizzi R et al (2020) Characterization of a novel loss-of-function variant in TDP2 in two adult patients with spinocerebellar ataxia autosomal recessive 23 (SCAR23). J Hum Genet. https://doi.org/10.1038/s10038-020-0800-4
Gómez-Herreros F, Romero-Granados R, Zeng Z et al (2013) TDP2-dependent non-homologous end-joining protects against topoisomerase II-induced DNA breaks and genome instability in cells and in vivo. Plos Genet 9:e1003226. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003226
Gómez-Herreros F, Schuurs-Hoeijmakers JHM, McCormack M et al (2014) TDP2 protects transcription from abortive topoisomerase activity and is required for normal neural function. Nat Genet 46(516):521. https://doi.org/10.1038/ng.2929
Gómez-Herreros F, Zagnoli-Vieira G, Ntai I et al (2017) TDP2 suppresses chromosomal translocations induced by DNA topoisomerase II during gene transcription. Nat Commun 8:233. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00307-y
Kachnic LA, Li L, Fournier L et al (2011) FANCD2 but not FANCA promotes cellular resistance to type II topoisomerase poisons. Cancer Lett 305:86–93. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2011.02.030
Ledesma FC, El-Khamisy SF, Zuma MC et al (2009) A human 5’-tyrosyl DNA phosphodiesterase that repairs topoisomerase-mediated DNA damage. Nature 461(674):678. https://doi.org/10.1038/nature08444
Peake JD, Noguchi E (2022) Fanconi anemia: current insights regarding epidemiology, cancer, and DNA repair. Hum Genet. https://doi.org/10.1007/s00439-022-02462-9
Schellenberg MJ, Appel CD, Adhikari S et al (2012) Mechanism of repair of 5’-topoisomerase II-DNA adducts by mammalian tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2. Nat Struct Mol Biol. https://doi.org/10.1038/nsmb.2418
Schellenberg MJ, Perera L, Strom CN et al (2016) Reversal of DNA damage induced Topoisomerase 2 DNA-protein crosslinks by Tdp2. Nucleic Acids Res 44(3829):3844. https://doi.org/10.1093/nar/gkw228
Shi K, Kurahashi K, Gao R et al (2012) Structural basis for recognition of 5’-phosphotyrosine adducts by Tdp2. Nat Struct Mol Biol. https://doi.org/10.1038/nsmb.2423
Thomson G, Watson A, Caldecott K et al (2013) Generation of assays and antibodies to facilitate the study of human 5’-tyrosyl DNA phosphodiesterase. Anal Biochem 436(145):150. https://doi.org/10.1016/j.ab.2013.02.001
Zagnoli-Vieira G, Bruni F, Thompson K et al (2018) Confirming TDP2 mutation in spinocerebellar ataxia autosomal recessive 23 (SCAR23). Neurol Genet. 4:e262. https://doi.org/10.1212/nxg.0000000000000262
Zeng Z, Ledesma FC, El-Khamisy SF, Caldecott KW (2011) TDP2/TTRAP is the major 5’-tyrosyl DNA phosphodiesterase activity in vertebrate cells and is critical for cellular resistance to topoisomerase II-induced DNA damage. J Biol Chem 286(403):409. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.181016
Zoghi S, Khamirani HJ, Hassanipour H et al (2021) A novel non-sense mutation in TDP2 causes spinocerebellar ataxia autosomal recessive 23 accompanied by bilateral upward gaze; report of a case and review of the literature. Eur J Med Genet 64:104348. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2021.104348