Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Hoạt động chống ung thư của cetuximab trên các dòng tế bào ung thư dạ dày người in vitro và in vivo liên quan đến sự biểu hiện và kiểu đột biến của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR)
Tóm tắt
Nhắm vào con đường thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một phương pháp quan trọng cho nhiều loại khối u. Nghiên cứu này đánh giá tác động của cetuximab, một kháng thể đơn dòng kháng EGFR, đối với ba dòng tế bào ung thư dạ dày có các kiểu hình khác nhau trong điều kiện nuôi cấy tế bào in vitro và trong mô hình ung thư dạ dày điều trị ở chuột. Ba dòng tế bào ung thư dạ dày người (AGS, MKN-45, NCI-N87) được đánh giá về sự biểu hiện EGFR trên bề mặt tế bào, cũng như các đột biến K-ras và BRAF. Trong thí nghiệm in vitro, tác động của cetuximab, carboplatin, irinotecan và docetaxel được điều tra. Các khối u ortotopic được tạo ra từ MKN-45 và NCI-N87 được thiết lập ở chuột nude. Sau 4 tuần, các động vật nhận cetuximab (1 mg/kg, hàng tuần i.p.) hoặc carboplatin (20 mg/kg, hàng tuần i.p.), hoặc cả hai tác nhân. Thể tích của khối u chính và sự lan tỏa khối u cục bộ và hệ thống được xác định tại buổi khám nghiệm tử thi vào tuần thứ 14. Các mảnh khối u được nhuộm miễn dịch để phân tích EGFR, cũng như nhuộm CD31 để phân tích mật độ mạch máu nhỏ. Sự biểu hiện EGFR trên bề mặt tế bào chỉ được phát hiện ở tế bào AGS và NCI-N87. Tế bào AGS cho thấy một đột biến K-ras codon 12, và cả ba dòng tế bào đều có kiểu gen BRAF hoang dã. Trong điều kiện in vitro, cetuximab làm giảm đáng kể khả năng sống sót và sự phân chia tế bào chỉ ở tế bào NCI-N87 dương tính với EGFR/K-ras hoang dã (−48%). Trong điều kiện in vivo, cetuximab kết hợp với carboplatin đã giảm đáng kể thể tích khối u (−75%), sự phát tán (−63%) và sự hình thành mạch (−47%) trong các xenograft NCI-N87. Các khối u từ tế bào MKN-45 âm tính với EGFR không bị ảnh hưởng bởi cetuximab. Cetuximab có hiệu quả trong các dòng tế bào ung thư dạ dày biểu hiện EGFR và có kiểu gen K-ras hoang dã. Trong điều kiện in vivo, sự kết hợp cetuximab với carboplatin cho thấy hoạt động chống ung thư cộng hưởng.
Từ khóa
#Ung thư dạ dày #cetuximab #thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì #K-ras #BRAF #hoạt động chống ung thư #tế bào ống nghiệm #mô hình động vật.Tài liệu tham khảo
Kamangar F, Dores G, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol. 2006;24:2137–50.
Alberts SR, Cervantes A, van de Velde CJ. Gastric cancer: epidemiology, pathology and treatment. Ann Oncol. 2003;14(Suppl 2):ii31–6.
Galizia G, Lieto E, Orditura M, Castellano P, Mura AL, Imperatore V, Pinto M, Zamboli A, De Vita F, Ferraraccio F. Epidermal growth factor receptor (EGFR) expression is associated with a worse prognosis in gastric cancer patients undergoing curative surgery. World J Surg. 2007;31:1458–68.
Anzai H, Kitadai Y, Bucana CD, Sanchez R, Omoto R, Fidler IJ. Expression of metastasis-related genes in surgical specimens of human gastric cancer can predict disease recurrence. Eur J Cancer. 1998;34:558–65.
Pinto C, Di Fabio F, Barone C, Siena S, Falcone A, Cascinu S, Rojas Llimpe FL, Stella G, Schinzari G, Artale S, Mutri V, Giaquinta S, Giannetta L, Bardelli A, Martoni AA. Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br J Cancer. 2009;101:1261–8.
Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol. 2004;22:1201–8.
Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL, Hochster HS, Wadler S, Hoff PM, Kemeny NE, Hollywood EM, Gonen M, Quinones M, Morse M, Chen HX. Randomized phase II trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: the BOND-2 study. J Clin Oncol. 2007;25:4557–61.
Arkenau HT. Gastric cancer in the era of molecularly targeted agents: current drug development strategies. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;135:855–66.
Rivera F, Vega-Villegas ME, Lopez-Brea MF. Cetuximab, its clinical use and future perspectives. Anticancer Drugs. 2008;19:99–113.
Huang ZQ, Buchsbaum DJ, Raisch KP, Bonner JA, Bland KI, Vickers SM. Differential responses by pancreatic carcinoma cell lines to prolonged exposure to Erbitux (IMC-C225) anti-EGFR antibody. J Surg Res. 2003;111:274–83.
Overholser JP, Prewett MC, Hooper AT, Waksal HW, Hicklin DJ. Epidermal growth factor receptor blockade by antibody IMC-C225 inhibits growth of a human pancreatic carcinoma xenograft in nude mice. Cancer. 2000;89:74–82.
Buchsbaum DJ, Bonner JA, Grizzle WE, Stackhouse MA, Carpenter M, Hicklin DJ, Bohlen P, Raisch KP. Treatment of pancreatic cancer xenografts with Erbitux (IMC-C225) anti-EGFR antibody, gemcitabine, and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:1180–93.
Morgan MA, Parsels LA, Kollar LE, Normolle DP, Maybaum J, Lawrence TS. The combination of epidermal growth factor receptor inhibitors with gemcitabine and radiation in pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2008;14:5142–9.
Balin-Gauthier D, Delord JP, Rochaix P, Mallard V, Thomas F, Hennebelle I, Bugat R, Canal P, Allal C. In vivo and in vitro antitumor activity of oxaliplatin in combination with cetuximab in human colorectal tumor cell lines expressing different level of EGFR. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;57:709–18.
Jimeno A, Messersmith WA, Hirsch FR, Franklin WA, Eckhardt SG. KRAS mutations and susceptibility to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer. Cancer J. 2009;15:110–3.
Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, Simes RJ, Chalchal H, Shapiro JD, Robitaille S, Price TJ, Shepherd L, Au HJ, Langer C, Moore MJ, Zalcberg JR. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008;359:1757–65.
Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, Sartore-Bianchi A, Arena S, Saletti P, De Dosso S, Mazzucchelli L, Frattini M, Siena S, Bardelli A. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26:5705–12.
Perrotte P, Matsumoto T, Inoue K, Kuniyasu H, Eve BY, Hicklin DJ, Radinsky R, Dinney CP. Anti-epidermal growth factor receptor antibody C225 inhibits angiogenesis in human transitional cell carcinoma growing orthotopically in nude mice. Clin Cancer Res. 1999;5:257–65.
Bhargava S, Hotz B, Buhr HJ, Hotz HG. An orthotopic nude mouse model for preclinical research of gastric cardia cancer. Int J Colorectal Dis. 2009;24:31–9.
Hotz HG, Reber HA, Hotz B, Yu T, Foitzik T, Buhr HJ, Cortina G, Hines OJ. An orthotopic nude mouse model for evaluating pathophysiology and therapy of pancreatic cancer. Pancreas. 2003;26:e89–98.
Weidner N. Tumoural vascularity as a prognostic factor in cancer patients: the evidence continues to grow. J Pathol. 1998;184:119–22.
Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, Aprile G, Kulikov E, Hill J, Lehle M, Ruschoff J, Kang YK. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687–97.
Capdevila J, Elez E, Macarulla T, Ramos FJ, Ruiz-Echarri M, Tabernero J. Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2009;35:354–63.
Safran H, Suntharalingam M, Dipetrillo T, Ng T, Doyle LA, Krasna M, Plette A, Evans D, Wanebo H, Akerman P, Spector J, Kennedy N, Kennedy T. Cetuximab with concurrent chemoradiation for esophagogastric cancer: assessment of toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70:391–5.
Han SW, Oh DY, Im SA, Park SR, Lee KW, Song HS, Lee NS, Lee KH, Choi IS, Lee MH, Kim MA, Kim WH, Bang YJ, Kim TY. Phase II study and biomarker analysis of cetuximab combined with modified FOLFOX6 in advanced gastric cancer. Br J Cancer. 2009;100:298–304.
Kullmann F, Hollerbach S, Dollinger MM, Harder J, Fuchs M, Messmann H, Trojan J, Gabele E, Hinke A, Hollerbach C, Endlicher E. Cetuximab plus gemcitabine/oxaliplatin (GEMOXCET) in first-line metastatic pancreatic cancer: a multicentre phase II study. Br J Cancer. 2009;100:1032–6.
Van Cutsem E, Kohne CH, Lang I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011;29:2011–9.
Hara M, Nakanishi H, Tsujimura K, Matsui M, Yatabe Y, Manabe T, Tatematsu M. Interleukin-2 potentiation of cetuximab antitumor activity for epidermal growth factor receptor-overexpressing gastric cancer xenografts through antibody-dependent cellular cytotoxicity. Cancer Sci. 2008;99:1471–8.
Patel D, Bassi R, Hooper A, Prewett M, Hicklin DJ, Kang X. Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab inhibits EGFR/HER-2 heterodimerization and activation. Int J Oncol. 2009;34:25–32.
Treskes M, van der Vijgh WJ. WR2721 as a modulator of cisplatin- and carboplatin-induced side effects in comparison with other chemoprotective agents: a molecular approach. Cancer Chemother Pharmacol. 1993;33:93–106.
Ariyoshi Y, Ota K. Preclinical and clinical evaluation of toxicity and antitumor activity of cisplatin analogues. Gan To Kagaku Ryoho. 1989;16:1379–85.
Kim S, Prichard CN, Younes MN, Yazici YD, Jasser SA, Bekele BN, Myers JN. Cetuximab and irinotecan interact synergistically to inhibit the growth of orthotopic anaplastic thyroid carcinoma xenografts in nude mice. Clin Cancer Res. 2006;12:600–7.
Ciardiello F, Bianco R, Damiano V, Fontanini G, Caputo R, Pomatico G, De Placido S, Bianco AR, Mendelsohn J, Tortora G. Antiangiogenic and antitumor activity of anti-epidermal growth factor receptor C225 monoclonal antibody in combination with vascular endothelial growth factor antisense oligonucleotide in human GEO colon cancer cells. Clin Cancer Res. 2000;6:3739–47.