Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Khám phá in silico các chất ức chế c-KIT bằng phương pháp dược thông tin: mô hình dược lý, QSAR 3D, nghiên cứu docking và sàng lọc ảo
Tóm tắt
c-KIT là một thành phần của gia đình thụ thể yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu, được phân loại là tyrosin kinase thụ thể loại III. c-KIT đã được báo cáo là có liên quan đến ung thư phổi tế bào nhỏ, các loại ung thư ác tính khác ở người, cũng như các bệnh viêm và tự miễn liên quan đến tế bào mast. Các chất ức chế c-KIT hiện có gặp phải các vấn đề về sự gia tăng kháng thuốc hoặc độc tính tim mạch. Một nghiên cứu ảo kết hợp đã được thực hiện để xác định các chất ức chế c-KIT tiềm năng mới. Trong nghiên cứu hiện tại, năm phân tử từ cơ sở dữ liệu ZINC đã được thu hồi như các chất ức chế c-KIT tiềm năng mới, sử dụng bộ phần mềm mô hình phân tử Maestro 9.0 của Schrödinger. Một mô hình QSAR 3D có đặc điểm nguyên tử đã được xây dựng dựa trên các chất ức chế c-KIT đã báo cáo trước đó có chứa khung indolin-2-one. Mô hình QSAR 3D phát triển ADHRR.24 cho thấy sự quan trọng ( $$R^{2}=0.9378, Q^{2}=0.7832$$ ) và được chứng minh là đủ vững chắc với độ chính xác dự đoán tốt, như được xác nhận qua các phương pháp kiểm định bên ngoài, ngẫu nhiên Y và phương pháp GH [điểm GH 0.84 và yếu tố làm phong phú (E) 4.964]. Mô hình QSAR hiện tại cũng đã được xác nhận cho nguyên tắc OECD 3, với miền áp dụng được tính toán bằng phương pháp "chuẩn hóa." Nghiên cứu docking của các phân tử trong bộ dữ liệu QSAR và các hit cuối cùng từ ZINC đã được thực hiện trên thụ thể c-KIT (PDB ID: 3G0E). Các tương tác docking phù hợp với mô hình QSAR 3D đã phát triển. Mô hình ADHRR.24 đã được khám phá cho sàng lọc ảo dựa trên ligand, tiếp theo là các nghiên cứu dự đoán ADME in silico. Năm phân tử từ cơ sở dữ liệu ZINC đã được thu được như các chất ức chế c-KIT tiềm năng với hoạt động dự đoán in silico cao và các tương tác gắn kết mạnh với thụ thể c-KIT.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Zsebo KM, Williams DA, Geissler EN, Broudy VC, Martin FH, Atkins HL, Hsu RY, Birkett NC, Okino KH, Murdock DC, Jacobsen FW, Langley KE, Smith KA, Takeish T, Cattanach BM, Galli SJ (1990) Stem cell factor is encoded at the SI locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor. Cell 63:213–224. doi:10.1016/0092-8674(90)90302-U
Isakov N, Biesinger B (2000) Lck protein tyrosine kinase is a key regulator of T-cell activation and a target for signal intervention by Herpesvirus saimiri and other viral gene products. Eur J Biochem 267:3413–3421. doi:10.1046/j.1432-1327.2000.01412.x
Drube S, Schmitz F, Gopfert C, Weber F, Kamradt T (2012) C-Kit controls IL-\(1\upbeta \)-induced effector functions in HMC-cells. Eur J Pharmacol 675:57–62. doi:10.1016/j.ejphar.2011.11.035
Robert R Jr (2005) Signaling by Kit protein-tyrosine kinase: the stem cell factor receptor. Biochem Biophys Res Commun 337:1–13. doi:10.1016/j.bbrc.2005.08.055
Kansal N, Silakari O, Ravikumar M (2010) Three dimensional pharmacophore modelling for c-Kit receptor tyrosine kinase inhibitors. Eur J Med Chem 45:393–404. doi:10.1016/j.ejmech.2009.09.013
Wang WL, Healy ME, Sattler M, Verma S, Lin J, Maulik G, Stiles CD, James DG, Johnson BE, Salgia R (2000) Growth inhibition and modulation of kinase pathways of small cell lung cancer cell lines by the novel tyrosine kinase inhibitor STI 571. Oncogene 19:3521–3528. doi:10.1038/sj.onc.1203698
Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ, Corless CL (2002) Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KIT-positive malignancies. J Clin Oncol 20:1692–1703. doi:10.1200/JCO.20.6.1692
Imai K, Takaoka A (2006) Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer. Nat Rev Cancer 6:714–727. doi:10.1038/nrc1913
Eklund KK (2007) Mast cells in the pathogenesis of rheumatic diseases and as potential targets for anti-rheumatic therapy. Immunol Rev 217:38–52. doi:10.1111/j.1600-065X.2007.00504.x
Jensen BM, Metcalfe DD, Gilfillan AM (2007) Targeting kit activation: a potential therapeutic approach in the treatment of allergic inflammation. Inflamm Allergy Drug Targets 6:57–62. doi:10.2174/187152807780077255
Chen N, Burli RW, Neira S, Hungate R, Zhang D, Yu V, Nguyen Y, Tudor Y, Plant M, Flynn S, Meagher KL, Lee MR, Zhang X, Itano A, Schrag M, Xu Y, Gordon YN, Hu E (2008) Discovery of a potent and selective c-Kit inhibitor for the treatment of inflammatory diseases. Bioorg Med Chem Lett 18:4137–4141. doi:10.1016/j.bmcl.2008.05.089
Gajiwala KS, Wu JC, Christensen J, Deshmukh GD, Diehl W, DiNitto JP, English JM, Greig YH, Jacques SL, Lunney EA, McTigue M, Molina D, Quenzer T, Wells PA, Yu X, Zhang Y, Zou A, Emmett MR, Marshall AG, Zhang HM, Demetri GD (2009) KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients. Proc Natl Acad Sci USA 106:1542–1547. doi:10.1073/pnas.0812413106
Force T, Krause DS, Van Etten RA (2007) Molecular mechanisms of cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibition. Nat Rev Cancer 7:332–344. doi:10.1038/nrc2106
Zhang L, Zheng Q, Yang Y, Zhou H, Gong X, Zhao S, Fan C (2014) Synthesis and in vivo SAR study of indolin-2-one-based multi-targeted inhibitors as potential anticancer agents. Eur J Med Chem 82:139–151. doi:10.1016/j.ejmech.2014.05.051
Cho TP, Dong SY, Jun F, Hong FJ, Liang YJ, Lu X, Hua PJ, Li LY, Lei Z, Bing H, Ying Z, Qiong LF, Bei FB, Guang LL, Shen GA, Hong SG, Hong SW, Tai MX (2010) Novel potent orally active multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitors: synthesis, structure-activity relationships, and antitumor activities of 2-indolinone derivatives. J Med Chem 53:8140–8149. doi:10.1021/jm101036c
Almerico AM, Tutone M, Lauria A (2012) Receptor-guided 3D-QSAR approach for the discovery of c-kit tyrosine kinase inhibitors. J Mol Model 18:2885–2895. doi:10.1007/s00894-011-1304-0
Pan Y, Wang Y, Bryant SH (2013) Pharmacophore and 3D-QSAR characterization of 6-arylquinazolin- 4-amines as Cdc2-like kinase 4 (Clk4) and dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated-kinase 1A (Dyrk1A) inhibitors. J Chem Inf Model 53:938–947. doi:10.1021/ci300625c
Cruciani G, Watson KA (1994) Comparative molecular field analysis using GRID force-field and GOLPE variable selection methods in a study of inhibitors of glycogen phosphorylase b. J Med Chem 37:2589–2601. doi:10.1021/jm00042a012
Ballante F, Ragno R (2012) 3-D QSAutogrid/R: an alternative procedure to build 3-D QSAR models. Methodologies and applications. J Chem Inf Model 52:1674–1685. doi:10.1021/ci300123x
Schuster D, Langer T (2005) The identification of ligand features essential for PXR activation by pharmacophore modeling. J Chem Inf Model 45:431–439. doi:10.1021/ci049722q
Ding L, Tang F, Huang W, Jin Q, Shen H, Wei P (2013) Design, synthesis, and biological evaluation of novel 3-pyrrolo[b]cyclohexylene-2-dihydroindolinone derivatives as potent receptor tyrosine kinase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 23:5630–5633. doi:10.1016/j.bmcl.2013.08.037
Dixon SL, Smondyrev AM, Knoll EH, Rao SN, Shaw DE, Friesner RA (2006) PHASE: a new engine for pharmacophore perception, 3D QSAR model development, and 3D database screening: 1. Methodology and preliminary results. J Comput Aided Mol Des 20:647–671. doi:10.1007/s10822-006-9087-6
Dixon SL, Smondyrev AM, Rao SN (2006) PHASE: a novel approach to pharmacophore modeling and 3D database searching. Chem Biol Drug Des 67:370–372. doi:10.1111/j.1747-0285.2006.00384.x
Friesner RA, Banks JL, Murphy RB, Halgren TA, Klicic JJ, Mainz DT, Repasky MP, Knoll EH, Shelley M, Perry JK, Shaw DE, Francis P, Shenkin PS (2004) Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy. J Med Chem 47:1739–1749. doi:10.1021/jm0306430
Halgren TA, Murphy RB, Friesner RA, Beard HS, Frye LL, Pollard WT, Banks JL (2004) Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. Enrichment factors in database screening. J Med Chem 47:1750–1759. doi:10.1021/jm030644s
Schrödinger Suite 2009 Virtual screening workflow; Glide version 5.5; LigPrep 2.3; QikProp 3.2, Schrödinger, LLC, New York. http://www.schrodinger.com
Roy K, Kar S, Ambure P (2015) On a simple approach for determining applicability domain of QSAR models. Chemom Intell Lab Syst 145:22–29. doi:10.1016/j.chemolab.2015.04.013
Golbraikh A, Shen M, Xiao Z, Xiao Y, Lee K, Tropsha A (2003) Rational selection of training and test sets for the development of validated QSAR models. J Comput Aided Mol Des 17:241–253. doi:10.1023/A:3A1025386326946
Teli MK, Rajanikant GK (2012) Pharmacophore generation and atom based 3D-QSAR of N-iso-propyl pyrrole-based derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors. Org Med Chem Lett 2:1–10. doi:10.1186/2191-2858-2-25
Shah UA, Deokar HS, Kadam SS, Kulkarni VM (2010) Pharmacophore generation and atom-based 3D-QSAR of novel 2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrimidines as COX-2 inhibitors. Mol Divers 14:559–568. doi:10.1007/s11030-009-9183-3
Golbraikh A, Tropsha A (2002) Beware of \(q2!\). J Mol Graph Mod 20:269–276. doi:10.1016/S1093-3263(01)00123-1
Zhang S, Golbraikh A, Oloff S, Kohn H, Tropsha A (2006) A novel automated lazy learning QSAR (ALL-QSAR) approach: method development, applications, and virtual screening of chemical databases using validated ALL-QSAR models. J Chem Inf Model 46:1984–1995. doi:10.1021/ci060132x
Melagraki G, Afantitis A (2013) Enalos KNIME nodes: exploring corrosion inhibition of steel in acidic medium. Chemom Intell Lab Syst 123:9–14. doi:10.1016/j.chemolab.2013.02.003
Guner O, Henry D (1998) Formula for determining the “goodness of hit lists” in 3D database searches. Accelrys/MDL Information Systems, Inc., San Diego/San Leandro. http://www.netsci.org/Science/Cheminform/feature09.html. Accessed 12 Aug 2015
Chen X, Liu M, Gilson MK (2002) BindingDB: a web-accessible molecular recognition database. Comb Chem High Throughput Screen 4:719–725. doi:10.2174/1386207013330670
Liu T, Lin Y, Wen X, Jorissen RN, Gilson MK (2007) BindingDB: a web-accessible database of experimentally determined protein-ligand binding affinities. Nucleic Acids Res 35(Database issue):198–201. doi:10.1093/nar/gkl999
Chen X, Lin Y, Gilson MK (2001) The binding database: overview and user’s guide. Biopolymers 61:127–141
Compounds: release 4 file series: May 2012. http://cactus.nci.nih.gov/download/nci. Accessed 8 Aug 2015
Melagraki G, Afantitis A (2014) Enalos InSilicoNano platform: an online decision support tool for the design and virtual screening of nanoparticles. RSC Adv 4:50713–50725. doi:10.1039/C4RA07756C
The simple, user-friendly and reliable online application for the AD computation. http://dtclab.webs.com/software-tools or http://teqip.jdvu.ac.in/QSAR_Tools. Accessed 16 Aug 2015
Irwin JJ, Sterling T, Mysinger MM, Bolstad ES, Coleman RG (2012) ZINC: a free tool to discover chemistry for biology. J Chem Inf Model 52:1757–1768. doi:10.1021/ci3001277
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (2001) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev 46:3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0
Guner OF, Waldman M, Hoffmann RD, Kim JH (2000) Pharmacophore perception, development, and use in drug design, IUL biotechnology series. In: Guner OF (ed) Strategies for database mining and pharmacophore development, 1st edn. International University Line, La Jolla, pp 213–236
Park H, Lee S, Lee S, Hong S (2014) Structure-based de novo design and identification of D816V mutant-selective c-KIT inhibitors. Org Biomol Chem 26:4644–4655. doi:10.1039/c4ob00053f
Wang Y, Xiao J, Suzek TO, Zhang J, Wang J, Zhou Z, Han L, Karapetyan K, Dracheva S, Shoemaker BA, Bolton E, Gindulyte A, Bryant SH (2012) PubChem’s BioAssay database. Nucleic Acids Res 40:400–412. doi:10.1093/nar/gkr1132