Hoạt Tính Kháng Virus Trong Ống Nghiệm và Thiết Kế Liều Lượng Tối Ưu Hóa của Hydroxychloroquine trong Điều Trị Hội Chứng Hô Hấp Cấp Tính Nghiêm Trọng do Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)

Clinical Infectious Diseases - Tập 71 Số 15 - Trang 732-739 - 2020
Xueting Yao1, Fei Ye2, Miao Zhang1, Cheng Cui1, Baoying Huang2, Peihua Niu2, Xu Liu1, Li Zhao2, Erdan Dong3, Chunli Song4, Siyan Zhan5, Roujian Lu2, Haiyan Li3,1, Wenjie Tan2, Dongyang Liu1
1Drug Clinical Trial Center, Peking University Third Hospital, Beijing, China
2NHC Key Laboratory of Biosafety, National Institute for Viral Disease Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing, China
3Department of Cardiology and Institute of Vascular Medicine, Peking University Third Hospital, Beijing, China
4Department of Orthopedics, Peking University Third Hospital, Beijing, China
5Research Center of Clinical Epidemiology, Peking University Third Hospital, Beijing, China

Tóm tắt

Abstract Background Hội chứng hô hấp cấp tính do virus SARS-CoV-2 lần đầu bùng phát vào năm 2019 và lan truyền trên toàn thế giới. Chloroquine đã được sử dụng một cách không đồng nhất trong điều trị nhiễm SARS-CoV-2. Hydroxychloroquine có cơ chế hoạt động giống với chloroquine, nhưng tính an toàn cao hơn khiến nó trở thành lựa chọn ưu tiên để điều trị sốt rét và các bệnh tự miễn dịch. Chúng tôi đề xuất rằng tác dụng điều hòa miễn dịch của hydroxychloroquine cũng có thể hữu ích trong việc kiểm soát bão cytokine xảy ra ở giai đoạn muộn trong các bệnh nhân SARS-CoV-2 nặng. Hiện tại, không có bằng chứng để ủng hộ việc sử dụng hydroxychloroquine trong nhiễm SARS-CoV-2. Methods Hoạt động dược lý của chloroquine và hydroxychloroquine được thử nghiệm sử dụng các tế bào Vero bị nhiễm SARS-CoV-2. Các mô hình dược động học dựa trên sinh lý (PBPK) đã được triển khai cho cả hai loại thuốc riêng biệt bằng cách tích hợp dữ liệu trong ống nghiệm của chúng. Sử dụng các mô hình PBPK, nồng độ hydroxychloroquine trong dịch phổi đã được mô phỏng với 5 chế độ liều khác nhau để khám phá chế độ hiệu quả nhất trong khi xem xét đến tính an toàn của thuốc. Results Hydroxychloroquine (EC50 = 0.72 μM) được xác định là có hoạt tính mạnh hơn chloroquine (EC50 = 5.47 μM) trong ống nghiệm. Dựa trên kết quả mô hình PBPK, một liều tải 400 mg dùng hai lần mỗi ngày của hydroxychloroquine sulfate dùng bằng đường uống, sau đó là liều duy trì 200 mg dùng hai lần mỗi ngày trong 4 ngày được khuyến nghị cho nhiễm SARS-CoV-2, vì nó đạt được hoạt tính gấp 3 lần so với chloroquine phosphate khi dùng 500 mg hai lần mỗi ngày trước 5 ngày. Conclusions Hydroxychloroquine được xác nhận có hoạt tính mạnh hơn chloroquine trong việc ức chế SARS-CoV-2 trong ống nghiệm.

Từ khóa

#SARS-CoV-2 #hydroxychloroquine #chloroquine #dược động học #mô hình PBPK #bão cytokine #ức chế virus.

Tài liệu tham khảo

Romanelli, 2004, Chloroquine and hydroxychloroquine as inhibitors of human immunodeficiency virus (HIV-1) activity, Curr Pharm Des, 10, 2643, 10.2174/1381612043383791

Keyaerts, 2004, In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine, Biochem Biophys Res Commun, 323, 264, 10.1016/j.bbrc.2004.08.085

Vincent, 2005, Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread, Virol J, 2, 69, 10.1186/1743-422X-2-69

Ooi, 2006, In vitro inhibition of human influenza A virus replication by chloroquine, Virol J, 3, 39, 10.1186/1743-422X-3-39

Li, 2017, Chloroquine, a FDA-approved drug, prevents zika virus infection and its associated congenital microcephaly in mice, EBioMedicine, 24, 189, 10.1016/j.ebiom.2017.09.034

Wang, 2020, Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro, Cell Res

Huang

Li

Biot, 2006, Design and synthesis of hydroxyferroquine derivatives with antimalarial and antiviral activities, J Med Chem, 49, 2845, 10.1021/jm0601856

Fox, 1993, Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug, Semin Arthritis Rheum, 23, 82, 10.1016/S0049-0172(10)80012-5

Food and Drug Administration

Hsueh, 2018, Predictive performance of physiologically-based pharmacokinetic models in predicting drug-drug interactions involving enzyme modulation, Clin Pharmacokinet, 57, 1337, 10.1007/s40262-018-0635-8

Huang, 2020, Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet, 395, 497, 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Zhu, 2020; 382:727–33, A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019, N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa2001017

Collins, 2018, Hydroxychloroquine: a physiologically-based pharmacokinetic model in the context of cancer-related autophagy modulation, J Pharmacol Exp Ther, 365, 447, 10.1124/jpet.117.245639

Tett, 1989, Bioavailability of hydroxychloroquine tablets in healthy volunteers, Br J Clin Pharmacol, 27, 771, 10.1111/j.1365-2125.1989.tb03439.x

Adelusi, 1982, Kinetics of the distribution and elimination of chloroquine in the rat, Gen Pharmacol, 13, 433, 10.1016/0306-3623(82)90110-0

McChesney, 1983, Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate, Am J Med, 75, 11, 10.1016/0002-9343(83)91265-2

Fan, 2015, Pharmacokinetics and bioequivalence study of hydroxychloroquine sulfate tablets in Chinese healthy volunteers by LC-MS/MS, Rheumatol Ther, 2, 183, 10.1007/s40744-015-0012-0

Tett, 1988, A dose-ranging study of the pharmacokinetics of hydroxy-chloroquine following intravenous administration to healthy volunteers, Br J Clin Pharmacol, 26, 303, 10.1111/j.1365-2125.1988.tb05281.x

Walker, 1987, Single dose disposition of chloroquine in kwashiorkor and normal children—evidence for decreased absorption in kwashiorkor, Br J Clin Pharmacol, 23, 467, 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03077.x

Gustafsson, 1983, Disposition of chloroquine in man after single intravenous and oral doses, Br J Clin Pharmacol, 15, 471, 10.1111/j.1365-2125.1983.tb01532.x

Neuvonen, 1992, Prevention of chloroquine absorption by activated charcoal, Hum Exp Toxicol, 11, 117, 10.1177/096032719201100210

Furst, 1996, Pharmacokinetics of hydroxychloroquine and chloroquine during treatment of rheumatic diseases, Lupus, 5, S11, 10.1177/0961203396005001041

Quintart, 1979, Endocytosis and chloroquine accumulation during the cell cycle of hepatoma cells in culture, J Cell Biol, 82, 644, 10.1083/jcb.82.3.644

Ying, 2000, Lamivudine, adefovir and tenofovir exhibit long-lasting anti-hepatitis B virus activity in cell culture, J Viral Hepat, 7, 79, 10.1046/j.1365-2893.2000.00192.x

Abdel-Aziz, 2014, Chloroquine synergizes sunitinib cytotoxicity via modulating autophagic, apoptotic and angiogenic machineries, Chem Biol Interact, 217, 28, 10.1016/j.cbi.2014.04.007

Chen, 2020, [Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia.], Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 43, E005

Schrezenmeier, 2020, Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology, Nat Rev Rheumatol, 16, 155, 10.1038/s41584-020-0372-x

Savarino, 2003, Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases?, Lancet Infect Dis, 3, 722, 10.1016/S1473-3099(03)00806-5

Lianhan, 2020, On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia, Lancet

Strand, 2015, Systematic review and meta-analysis of serious infections with tofacitinib and biologic disease-modifying antirheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis clinical trials, Arthritis Res Ther, 17, 362, 10.1186/s13075-015-0880-2