Sự suy giảm biểu hiện và hoạt hóa sphingosine kinase-1 do thiếu oxy hóa học trong các tế bào xơ hóa hoạt dịch ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp: Một dấu hiệu của sự suy thoái?

Sphingosine kinase 1 (SphK1) và 2 (SphK2) đã được chứng minh là có vai trò trong sự viêm trong hoạt dịch ở các mô hình viêm khớp động vật. Tuy nhiên, mức độ sphingosine-1 phosphate (S1P) nội bào thấp đã được báo cáo trong các tế bào xơ hóa hoạt dịch (FLS) từ các bệnh nhân ở giai đoạn cuối của bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) so với FLS bình thường. Hơn nữa, việc tổng hợp chemokine qua thụ thể S1P bị thay đổi trong RAFLS khi trải qua sự thiếu oxy hóa học. Vì các cơ chế chịu trách nhiệm cho mức độ S1P nội bào thấp trong RAFLS chưa được xác định hoàn toàn, chúng tôi đã đánh giá đóng góp của SphKs vào việc tổng hợp chemokine do S1P gây ra dưới điều kiện thiếu oxy hóa học. Kết quả của chúng tôi cho thấy một tác nhân bắt chước thiếu oxy hóa học là cobalt chloride (CoCl2) làm tăng biểu hiện và hoạt hóa SphK1 trong FLS bình thường nhưng không trong RAFLS. Sử dụng các chất ức chế chọn lọc của SphKs và các phương pháp làm tắt gen, chúng tôi cung cấp bằng chứng rằng cả SphK1 và SphK2 đều tham gia vào việc sản xuất chemokine do thiếu oxy gây ra trong FLS bình thường. Ngược lại, chỉ có SphK2 tham gia vào việc sản xuất chemokine do thiếu oxy trong RAFLS. Hơn nữa, CoCl2 làm tăng mức độ RNA thụ thể S1P2 và S1P3 trong FLS bình thường nhưng không trong RAFLS. Dữ liệu gợi ý rằng sự thay đổi trong biểu hiện và/hoặc hoạt hóa của SphK1 kết hợp với việc giảm sự gia tăng biểu hiện thụ thể S1P do CoCl2 gây ra đã làm suy giảm tín hiệu nội bào thụ thể S1P và sản xuất chemokine do CoCl2 gây ra trong RAFLS.