Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Xác định các dấu hiệu phiên mã và các con đường quan trọng liên quan đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu
Tóm tắt
Nghiên cứu của chúng tôi nhằm phát hiện các gen quan trọng và các con đường chức năng liên quan đến sự phát triển của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). Các tập dữ liệu transcriptome ở gan đã được tích hợp với phương pháp tổng hợp hạng Robust (RRA), và các dấu hiệu phiên mã cho sự tiến triển của NASH và mức độ xơ hóa trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) đã được phát triển. Chức năng của các dấu hiệu phiên mã đã được khám phá thông qua nhiều phân tích sinh thông tin, và vai trò chẩn đoán của chúng cũng được đánh giá. Phân tích RRA trên 12 tập dữ liệu transcriptome so sánh NASH với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFL) đã xác định được 116 gen bị tăng biểu hiện bất thường ở bệnh nhân NASH. Phân tích RRA trên năm tập dữ liệu transcriptome tập trung vào mức độ xơ hóa đã xác định được 78 gen bị tăng biểu hiện bất thường ở bệnh nhân NAFLD với xơ hóa nặng. Chức năng của các dấu hiệu phiên mã đó liên quan đến sự phát triển NASH hoặc tiến triển xơ hóa là tương tự, và đều được đặc trưng bởi các con đường liên quan đến ma trận ngoại bào (ECM) (P được điều chỉnh < 0.05). Các dấu hiệu phiên mã có thể phân biệt hiệu quả NASH với NAFL, và có thể giúp xác định bệnh nhân NAFLD với xơ hóa nặng. Phân tích tăng cường tập hợp gen và phân tích mạng lưới đồng biểu hiện gen có trọng số càng củng cố vai trò chính yếu của các con đường liên quan đến ECM trong sự phát triển NASH. 10 gen tăng biểu hiện hàng đầu ở bệnh nhân NASH là SPP1, FBLN5, CHI3L1, CCL20, CD24, FABP4, GPNMB, VCAN, EFEMP1 và CXCL10, và chức năng của chúng chủ yếu liên quan đến các con đường liên quan đến ECM hoặc các con đường liên quan đến miễn dịch. Các phân tích giải trình tự RNA đơn tế bào đã tiết lộ rằng những gen quan trọng đó được biểu hiện bởi các tế bào khác nhau như tế bào gan, đại thực bào và tế bào sao gan. Các dấu hiệu phiên mã liên quan đến sự phát triển NASH và mức độ xơ hóa của bệnh nhân NAFLD đều được đặc trưng bởi các con đường liên quan đến ECM, và xơ hóa là một yếu tố chính trong quá trình tiến triển của NASH. Nghiên cứu này phát hiện ra một số gen chủ yếu mới liên quan đến quá trình tiến triển của NASH, có thể là những mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn.
Từ khóa
#Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu #dấu hiệu phiên mã #xơ hóa #ma trận ngoại bàoTài liệu tham khảo
N. Stefan, H.U. Haring, K. Cusi, Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. Lancet. Diabetes Endocrinol. 7(4), 313–324 (2019). https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30154-2
Z. Younossi, Q.M. Anstee, M. Marietti, T. Hardy, L. Henry, M. Eslam, J. George, E. Bugianesi, Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15(1), 11–20 (2018). https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109
F. Baratta, D. Pastori, F. Angelico, A. Balla, A.M. Paganini, N. Cocomello, D. Ferro, F. Violi, A.J. Sanyal, M. Del Ben, Nonalcoholic fatty liver disease and fibrosis associated with increased risk of cardiovascular events in a prospective study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 18(10), 2324–2331 e2324 (2020). https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.12.026
A.M. Diehl, C. Day, Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 377(21), 2063–2072 (2017). https://doi.org/10.1056/NEJMra1503519
N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine, M. Charlton, K. Cusi, M. Rinella, S.A. Harrison, E.M. Brunt, A.J. Sanyal, The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 67(1), 328–357 (2018). https://doi.org/10.1002/hep.29367
I. Pierantonelli, G. Svegliati-Baroni, Nonalcoholic fatty liver disease: basic pathogenetic mechanisms in the progression from NAFLD to NASH. Transplantation 103(1), e1–e13 (2019). https://doi.org/10.1097/TP.0000000000002480
A.J. Sanyal, C. Campbell-Sargent, F. Mirshahi, W.B. Rizzo, M.J. Contos, R.K. Sterling, V.A. Luketic, M.L. Shiffman, J.N. Clore, Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 120(5), 1183–1192 (2001). https://doi.org/10.1053/gast.2001.23256
A.E. Feldstein, A. Canbay, P. Angulo, M. Taniai, L.J. Burgart, K.D. Lindor, G.J. Gores, Hepatocyte apoptosis and fas expression are prominent features of human nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 125(2), 437–443 (2003). https://doi.org/10.1016/s0016-5085(03)00907-7
P. Puri, F. Mirshahi, O. Cheung, R. Natarajan, J.W. Maher, J.M. Kellum, A.J. Sanyal, Activation and dysregulation of the unfolded protein response in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 134(2), 568–576 (2008). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.10.039
P. Hirsova, S.H. Ibrahim, G.J. Gores, H. Malhi, Lipotoxic lethal and sublethal stress signaling in hepatocytes: relevance to NASH pathogenesis. J. Lipid. Res. 57(10), 1758–1770 (2016). https://doi.org/10.1194/jlr.R066357
A.R. Mridha, F. Haczeyni, M.M. Yeh, W.G. Haigh, G.N. Ioannou, V. Barn, H. Ajamieh, L. Adams, J.M. Hamdorf, N.C. Teoh, G.C. Farrell, TLR9 is up-regulated in human and murine NASH: pivotal role in inflammatory recruitment and cell survival. Clin. Sci. (Lond) 131(16), 2145–2159 (2017). https://doi.org/10.1042/CS20160838
B. Cai, P. Dongiovanni, K.E. Corey, X. Wang, I.O. Shmarakov, Z. Zheng, C. Kasikara, V. Davra, M. Meroni, R.T. Chung, C.V. Rothlin, R.F. Schwabe, W.S. Blaner, R.B. Birge, L. Valenti, I. Tabas, Macrophage MerTK promotes liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Cell. Metab. 31(2), 406–421 e407 (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.11.013
R. Kolde, S. Laur, P. Adler, J. Vilo, Robust rank aggregation for gene list integration and meta-analysis. Bioinformatics 28(4), 573–580 (2012). https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btr709
M.E. Ritchie, B. Phipson, D. Wu, Y. Hu, C.W. Law, W. Shi, G.K. Smyth, Limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies. Nucleic. Acids. Res. 43(7), e47 (2015). https://doi.org/10.1093/nar/gkv007
M.I. Love, W. Huber, S. Anders, Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome. Biol. 15(12), 550 (2014). https://doi.org/10.1186/s13059-014-0550-8
A. Subramanian, P. Tamayo, V.K. Mootha, S. Mukherjee, B.L. Ebert, M.A. Gillette, A. Paulovich, S.L. Pomeroy, T.R. Golub, E.S. Lander, J.P. Mesirov, Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 102(43), 15545–15550 (2005). https://doi.org/10.1073/pnas.0506580102
S. Hanzelmann, R. Castelo, J. Guinney, GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bioinformatics 14, 7 (2013). https://doi.org/10.1186/1471-2105-14-7
G.P. Wagner, K. Kin, V.J. Lynch, Measurement of mRNA abundance using RNA-seq data: RPKM measure is inconsistent among samples. Theory Biosci. 131(4), 281–285 (2012). https://doi.org/10.1007/s12064-012-0162-3
M. Ashburner, C.A. Ball, J.A. Blake, D. Botstein, H. Butler, J.M. Cherry, A.P. Davis, K. Dolinski, S.S. Dwight, J.T. Eppig, M.A. Harris, D.P. Hill, L. Issel-Tarver, A. Kasarskis, S. Lewis, J.C. Matese, J.E. Richardson, M. Ringwald, G.M. Rubin, G. Sherlock, Gene ontology: tool for the unification of biology. The gene ontology consortium. Nat. Genet. 25(1), 25–29 (2000). https://doi.org/10.1038/75556
G. Dennis Jr, B.T. Sherman, D.A. Hosack, J. Yang, W. Gao, H.C. Lane, R.A. Lempicki, DAVID: database for annotation, visualization, and integrated discovery. Genome. Biol. 4(5), P3 (2003)
M.P. Dobay, S. Stertz, M. Delorenzi, Context-based retrieval of functional modules in protein-protein interaction networks. Brief. Bioinform. 19(5), 995–1007 (2018). https://doi.org/10.1093/bib/bbx029
A.I. Amanatidou, G.V. Dedoussis, Dedoussis, Construction and analysis of protein-protein interaction network of non-alcoholic fatty liver disease. Comput. Biol. Med. 131, 104243 (2021). https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104243
O. Philipp, A. Hamann, H.D. Osiewacz, I. Koch, The autophagy interaction network of the aging model Podospora anserina. BMC Bioinformatics 18(1), 196 (2017). https://doi.org/10.1186/s12859-017-1603-2
D. Szklarczyk, A.L. Gable, D. Lyon, A. Junge, S. Wyder, J. Huerta-Cepas, M. Simonovic, N.T. Doncheva, J.H. Morris, P. Bork, L.J. Jensen, C.V. Mering, STRING v11: protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic. Acids Res. 47(D1), D607–D613 (2019). https://doi.org/10.1093/nar/gky1131
G. Su, J.H. Morris, B. Demchak, G.D. Bader, Biological network exploration with Cytoscape 3. Curr. Protoc. Bioinformatics. 47(8), 11–24 (2014). https://doi.org/10.1002/0471250953.bi0813s47
C.H. Chin, S.H. Chen, H.H. Wu, C.W. Ho, M.T. Ko, C.Y. Lin, cytoHubba: identifying hub objects and sub-networks from complex interactome. BMC Syst. Biol. 8 Suppl 4(Suppl 4), S11 (2014). https://doi.org/10.1186/1752-0509-8-S4-S11
A.P. Presson, E.M. Sobel, J.C. Papp, C.J. Suarez, T. Whistler, M.S. Rajeevan, S.D. Vernon, S. Horvath, Integrated weighted gene co-expression network analysis with an application to chronic fatigue syndrome. BMC Syst. Biol. 2, 95 (2008). https://doi.org/10.1186/1752-0509-2-95
P. Ramachandran, R. Dobie, J.R. Wilson-Kanamori, E.F. Dora, B.E.P. Henderson, N.T. Luu, J.R. Portman, K.P. Matchett, M. Brice, J.A. Marwick, R.S. Taylor, M. Efremova, R. Vento-Tormo, N.O. Carragher, T.J. Kendall, J.A. Fallowfield, E.M. Harrison, D.J. Mole, S.J. Wigmore, P.N. Newsome, C.J. Weston, J.P. Iredale, F. Tacke, J.W. Pollard, C.P. Ponting, J.C. Marioni, S.A. Teichmann, N.C. Henderson, Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level. Nature 575(7783), 512–518 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3
A. Butler, P. Hoffman, P. Smibert, E. Papalexi, R. Satija, Integrating single-cell transcriptomic data across different conditions, technologies, and species. Nat. Biotechnol. 36(5), 411–420 (2018). https://doi.org/10.1038/nbt.4096
N. Aizarani, A. Saviano, Sagar, L. Mailly, S. Durand, J.S. Herman, P. Pessaux, T.F. Baumert, D. Grun, A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors. Nature 572(7768), 199–204 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1373-2
D. Aran, A.P. Looney, L. Liu, E. Wu, V. Fong, A. Hsu, S. Chak, R.P. Naikawadi, P.J. Wolters, A.R. Abate, A.J. Butte, M. Bhattacharya, Reference-based analysis of lung single-cell sequencing reveals a transitional profibrotic macrophage. Nat. Immunol. 20(2), 163–172 (2019). https://doi.org/10.1038/s41590-018-0276-y
A. Bertola, V. Deveaux, S. Bonnafous, D. Rousseau, R. Anty, A. Wakkach, M. Dahman, J. Tordjman, K. Clement, S.E. McQuaid, K.N. Frayn, P.M. Huet, J. Gugenheim, S. Lotersztajn, Y. Le Marchand-Brustel, A. Tran, P. Gual, Elevated expression of osteopontin may be related to adipose tissue macrophage accumulation and liver steatosis in morbid obesity. Diabetes 58(1), 125–133 (2009). https://doi.org/10.2337/db08-0400
F.W. Kiefer, S. Neschen, B. Pfau, B. Legerer, A. Neuhofer, M. Kahle, M. Hrabe de Angelis, M. Schlederer, M. Mair, L. Kenner, J. Plutzky, M. Zeyda, T.M. Stulnig, Osteopontin deficiency protects against obesity-induced hepatic steatosis and attenuates glucose production in mice. Diabetologia 54(8), 2132–2142 (2011). https://doi.org/10.1007/s00125-011-2170-0
C. Zhu, K. Kim, X. Wang, A. Bartolome, M. Salomao, P. Dongiovanni, M. Meroni, M.J. Graham, K.P. Yates, A.M. Diehl, R.F. Schwabe, I. Tabas, L. Valenti, J.E. Lavine, U.B. Pajvani, Hepatocyte Notch activation induces liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Sci Transl Med 10(468), (2018). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aat0344
X. Chu, Q. Jin, H. Chen, G.C. Wood, A. Petrick, W. Strodel, J. Gabrielsen, P. Benotti, T. Mirshahi, D.J. Carey, C.D. Still, J.K. DiStefano, G.S. Gerhard, CCL20 is up-regulated in non-alcoholic fatty liver disease fibrosis and is produced by hepatic stellate cells in response to fatty acid loading. J. Transl. Med. 16(1), 108 (2018). https://doi.org/10.1186/s12967-018-1490-y
A. Hanson, I.S. Piras, D. Wilhelmsen, C.D. Still, X. Chu, A. Petrick, G.S. Gerhard, J.K. DiStefano, Chemokine ligand 20 (CCL20) expression increases with NAFLD stage and hepatic stellate cell activation and is regulated by miR-590-5p. Cytokine 123, 154789 (2019). https://doi.org/10.1016/j.cyto.2019.154789
A. Katayama, A. Nakatsuka, J. Eguchi, K. Murakami, S. Teshigawara, M. Kanzaki, T. Nunoue, K. Hida, N. Wada, T. Yasunaka, F. Ikeda, A. Takaki, K. Yamamoto, H. Kiyonari, H. Makino, J. Wada, Beneficial impact of Gpnmb and its significance as a biomarker in nonalcoholic steatohepatitis. Sci. Rep. 5, 16920 (2015). https://doi.org/10.1038/srep16920
X. Zhang, J. Shen, K. Man, E.S. Chu, T.O. Yau, J.C. Sung, M.Y. Go, J. Deng, L. Lu, V.W. Wong, J.J. Sung, G. Farrell, J. Yu, CXCL10 plays a key role as an inflammatory mediator and a non-invasive biomarker of non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 61(6), 1365–1375 (2014). https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.07.006
K. Tomita, B.L. Freeman, S.F. Bronk, N.K. LeBrasseur, T.A. White, P. Hirsova, S.H. Ibrahim, CXCL10-mediates macrophage, but not other innate immune cells-associated inflammation in murine nonalcoholic steatohepatitis. Sci. Rep. 6, 28786 (2016). https://doi.org/10.1038/srep28786
J.S. Johansen, P. Christoffersen, S. Moller, P.A. Price, J.H. Henriksen, C. Garbarsch, F. Bendtsen, Serum YKL-40 is increased in patients with hepatic fibrosis. J. Hepatol. 32(6), 911–920 (2000). https://doi.org/10.1016/s0168-8278(00)80095-1
E. Kumagai, Y. Mano, S. Yoshio, H. Shoji, M. Sugiyama, M. Korenaga, T. Ishida, T. Arai, N. Itokawa, M. Atsukawa, H. Hyogo, K. Chayama, T. Ohashi, K. Ito, M. Yoneda, T. Kawaguchi, T. Torimura, Y. Nozaki, S. Watanabe, M. Mizokami, T. Kanto, Serum YKL-40 as a marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Rep. 6, 35282 (2016). https://doi.org/10.1038/srep35282
W.S. Argraves, L.M. Greene, M.A. Cooley, W.M. Gallagher, Fibulins: physiological and disease perspectives. EMBO Rep. 4(12), 1127–1131 (2003). https://doi.org/10.1038/sj.embor.7400033
T. Nakamura, P.R. Lozano, Y. Ikeda, Y. Iwanaga, A. Hinek, S. Minamisawa, C.F. Cheng, K. Kobuke, N. Dalton, Y. Takada, K. Tashiro, J. Ross Jr, T. Honjo, K.R. Chien, Fibulin-5/DANCE is essential for elastogenesis in vivo. Nature 415(6868), 171–175 (2002). https://doi.org/10.1038/415171a
H. Yanagisawa, E.C. Davis, B.C. Starcher, T. Ouchi, M. Yanagisawa, J.A. Richardson, E.N. Olson, Fibulin-5 is an elastin-binding protein essential for elastic fibre development in vivo. Nature 415(6868), 168–171 (2002). https://doi.org/10.1038/415168a
C.L. Papke, H. Yanagisawa, Fibulin-4 and fibulin-5 in elastogenesis and beyond: Insights from mouse and human studies. Matrix. Biol. 37, 142–149 (2014). https://doi.org/10.1016/j.matbio.2014.02.004
C.Y. Chen, H. Kimura, M.A. Landek-Salgado, J. Hagedorn, M. Kimura, K. Suzuki, W. Westra, N.R. Rose, P. Caturegli, Regenerative potentials of the murine thyroid in experimental autoimmune thyroiditis: role of CD24. Endocrinology 150(1), 492–499 (2009). https://doi.org/10.1210/en.2008-0639
J.Q. Liu, J.W. Carl Jr, P.S. Joshi, A. RayChaudhury, X.A. Pu, F.D. Shi, X.F. Bai, CD24 on the resident cells of the central nervous system enhances experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 178(10), 6227–6235 (2007). https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.10.6227
A.A. Barkal, R.E. Brewer, M. Markovic, M. Kowarsky, S.A. Barkal, B.W. Zaro, V. Krishnan, J. Hatakeyama, O. Dorigo, L.J. Barkal, I.L. Weissman, CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature 572(7769), 392–396 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0
C. Bonnans, J. Chou, Z. Werb, Remodelling the extracellular matrix in development and disease. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 15(12), 786–801 (2014). https://doi.org/10.1038/nrm3904
J. Herrera, C.A. Henke, P.B. Bitterman, Extracellular matrix as a driver of progressive fibrosis. J. Clin. Invest. 128(1), 45–53 (2018). https://doi.org/10.1172/JCI93557
M.L. Decaris, K.W. Li, C.L. Emson, M. Gatmaitan, S. Liu, Y. Wang, E. Nyangau, M. Colangelo, T.E. Angel, C. Beysen, J. Cui, C. Hernandez, L. Lazaro, D.A. Brenner, S.M. Turner, M.K. Hellerstein, R. Loomba, Identifying nonalcoholic fatty liver disease patients with active fibrosis by measuring extracellular matrix remodeling rates in tissue and blood. Hepatology 65(1), 78–88 (2017). https://doi.org/10.1002/hep.28860
I.D. Munsterman, T.J. Kendall, N. Khelil, M. Popa, R. Lomme, J.P.H. Drenth, E. Tjwa, Extracellular matrix components indicate remodelling activity in different fibrosis stages of human non-alcoholic fatty liver disease. Histopathology 73(4), 612–621 (2018). https://doi.org/10.1111/his.13665
N. Sanchez-Romero, P. Sainz-Arnal, I. Pla-Palacin, P.R. Dachary, H. Almeida, C. Pastor, D.R. Soto, M.C. Rodriguez, E.O. Arbizu, L.B. Martinez, T. Serrano-Aullo, P.M. Baptista, The role of extracellular matrix on liver stem cell fate: a dynamic relationship in health and disease. Differentiation 106, 49–56 (2019). https://doi.org/10.1016/j.diff.2019.03.001
S. Schuster, D. Cabrera, M. Arrese, A.E. Feldstein, Triggering and resolution of inflammation in NASH. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15(6), 349–364 (2018). https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6
K. Kazankov, S.M.D. Jorgensen, K.L. Thomsen, H.J. Moller, H. Vilstrup, J. George, D. Schuppan, H. Gronbaek, The role of macrophages in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16(3), 145–159 (2019). https://doi.org/10.1038/s41575-018-0082-x
M.A. Van Herck, J. Weyler, W.J. Kwanten, E.L. Dirinck, B.Y. De Winter, S.M. Francque, L. Vonghia, The differential roles of T cells in non-alcoholic fatty liver disease and obesity. Front. Immunol. 10, 82 (2019). https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00082
P. Kubes, W.Z. Mehal, Sterile inflammation in the liver. Gastroenterology 143(5), 1158–1172 (2012). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.09.008
P. Hirsova, G.J. Gores,, Death receptor-mediated cell death and proinflammatory signaling in nonalcoholic steatohepatitis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1(1), 17–27 (2015). https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2014.11.005
C. Andersson, H. Lin, C. Liu, D. Levy, G.F. Mitchell, M.G. Larson, R.S. Vasan, Integrated multiomics approach to identify genetic underpinnings of heart failure and its echocardiographic precursors: framingham heart study. Circ. Genom. Precis. Med. 12(12), e002489 (2019). https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.118.002489
W. He, B. Wang, Q. Li, Q. Yao, X. Jia, R. Song, S. Li, J.A. Zhang, Aberrant expressions of co-stimulatory and co-inhibitory molecules in autoimmune diseases. Front. Immunol. 10, 261 (2019). https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00261