Xác định các chất ức chế mới của phosphatase kinase protein bị kích thích bởi mitogen-1 thông qua sàng lọc ảo dựa trên cấu trúc

Journal of Computer-Aided Molecular Design - Tập 25 - Trang 469-475 - 2011
Hwangseo Park1, Jeong-Yi Jeon2, Song Yi Kim2, Dae Gwin Jeong3, Seong Eon Ryu2
1Department of Bioscience and Biotechnology, Sejong University, Seoul, Korea
2Department of Bioengineering, Hanyang University, Seoul, Korea
3Medical Proteomics Research Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, Daejeon, Korea

Tóm tắt

Phosphatase kinase protein bị kích thích bởi mitogen-1 (MKP-1) đã chứng minh là một mục tiêu hấp dẫn cho việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư. Chúng tôi báo cáo ví dụ đầu tiên về việc ứng dụng thành công sàng lọc ảo dựa trên cấu trúc để xác định các chất ức chế mới của MKP-1. Kết quả cho thấy hiệu quả của sàng lọc ảo có thể được nâng cao đáng kể bằng cách kết hợp một thuật số năng lượng dung môi mới trong hàm điểm. Các chất ức chế mới tìm thấy có các tính chất vật lý và hóa học mong muốn như một ứng cử viên thuốc và cho thấy độ mạnh vừa phải với giá trị IC50 dao động từ 20 đến 50 μM. Do đó, chúng xứng đáng được xem xét để phát triển thêm thông qua các nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính nhằm tối ưu hóa hoạt động ức chế. Các đặc điểm cấu trúc liên quan đến sự ổn định của các chất ức chế trong vị trí hoạt động của MKP-1 được thảo luận chi tiết.

Từ khóa

#MKP-1 #phosphatase kinase protein bị kích thích bởi mitogen #sàng lọc ảo #ức chế #mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính

Tài liệu tham khảo

Jeffery KL, Camps M, Rommel C, Mackay CR (2007) Targeting dual-specificity phosphatases: manipulating MAP kinase signalling and immune responses. Nat Rev Drug Discov 6:391–403 Magi-Galluzzi C, Mishra R, Fiorentino M, Montironi R, Yao H, Capodieci P, Wishnow K, Kaplan I, Stork PJ, Loda M (1997) Mitogen-activated protein kinase phosphatase 1 is overexpressed in prostate cancers and is inversely related to apoptosis. Lab Invest 76:37–51 Liao Q, Guo J, Kleeff J, Zimmermann A, Büchler MW, Korc M, Friess H (2003) Down-regulation of the dual-specificity phosphatase MKP-1 suppresses tumorigenicity of pancreatic cancer cells. Gastroenterology 124:1830–1845 Denkert C, Schmitt WD, Berger S, Reles A, Pest S, Siegert A, Lichtenegger W, Dietel M, Hauptmann S (2002) Expression of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1) in primary human ovarian carcinoma. Int J Cancer 102:507–513 Kikuchi K, Nakamura K, Shima H (1999) Protein phosphatases and cancer. Curr Top Biochem Res 1:75–87 Vogt A, Tamewitz A, Skoko J, Sikorski RP, Giuliano KA, Lazo JS (2005) The benzo[c]phenanthridine alkaloid, sanguinarine, is a selective, cell-active inhibitor of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1. J Biol Chem 280:19078–19086 Lazo JS, Nunes R, Skoko JJ, de Oliveira PEQ, Vogt A, Wipf P (2006) Novel benzofuran inhibitors of human mitogen-activated protein kinase phosphatase-1. Bioorg Med Chem 14:5643–5650 Cao S, Murphy BT, Foster C, Lazo JS, Kingston DGI (2009) Bioactivities of simplified adociquinone B and naphthoquinone derivatives against Cdc25B, MKP-1, and MKP-3 phosphatases. Bioorg Med Chem 14:2276–2281 Shoichet BK, Leach AR, Kuntz ID (1999) Ligand solvation in molecular docking. Proteins 34:4–16 Jeong DG, Jung SK, Yoon TS, Woo EJ, Kim JH, Park BC, Ryu SE, Kim SJ (2009) Crystal structure of the catalytic domain of human MKP-2 reveals a 24-mer assembly. Proteins 76:763–767 Baker D, Sali A (2001) Protein structure prediction and structural genomics. Science 294:93–96 Sali A, Blundell TL (1993) Comparative protein modelling by satisfaction of spatial restraints. J Mol Biol 234:779–815 Jeffrey GA (1997) An introduction to hydrogen bonding. Oxford University Press, Oxford Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (1997) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliver Rev 23:3–25 Gasteiger J, Rudolph C, Sadowski J (1990) Automatic generation of 3D atomic coordinates for organic molecules. Tetrahedron Comput Method 3:537–547 Gasteiger J, Marsili M (1980) Iterative partial equalization of orbital electronegativity-a rapid access to atomic charges. Tetrahedron 36:3219–3228 Morris GM, Goodsell DS, Halliday RS, Huey R, Hart WE, Belew RK, Olson AJ (1998) Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function. J Comput Chem 19:1639–1662 Park H, Lee J, Lee S (2006) Critical assessment of the automated AutoDock as a new docking tool for virtual screening. Proteins 65:549–554 Cornell WD, Cieplak P, Bayley CI, Gould R, Merz KM Jr, Ferguson DM, Spellmeyer DC, Fox T, Caldwell J, Kollman PA (1995) A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules. J Am Chem Soc 117:5179–5197 Park H, Jeon YH (2007) Cubic equation governing the outer-region dielectric constant of globular proteins. Phys Rev E 75:021916 Stouten PFW, Frömmel C, Nakamura H, Sander C (1993) An effective solvation term based on atomic occupancies for use in protein simulations. Mol Simul 10:97–120 Kang H, Choi H, Park H (2007) Prediction of molecular solvation free energy based on the optimization of atomic solvation parameters with genetic algorithm. J Chem Inf Model 47:509–514 Sippl MJ (1993) Recognition of errors in three-dimensional structures of proteins. Proteins 17:355–362