Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Xác định các đột biến MECP2 liên quan đến tự kỷ bằng cách giải trình tự toàn bộ exome và xác thực chức năng
Tóm tắt
Protein liên kết methyl-CpG-2 (MeCP2) là một nghiên cứu quan trọng trong sự phát triển thần kinh. Việc mất hoặc tăng chức năng đều dẫn đến các rối loạn phát triển thần kinh nghiêm trọng, chẳng hạn như hội chứng Rett (RTT) và rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Chúng tôi đã tiến hành sàng lọc các đột biến MECP2 ở bệnh nhân bị ASD và xác định xem các đột biến liên quan đến tự kỷ này có thể làm suy giảm chức năng bình thường của MeCP2 hay không. Giải trình tự toàn bộ exome đã được thực hiện để sàng lọc MECP2 và các gen ứng cử ASD khác cho 120 bệnh nhân được chẩn đoán mắc ASD. Các bậc phụ huynh của những bệnh nhân được xác định có đột biến MECP2 đã được chọn để thực hiện giải trình tự Sanger. Mỗi bệnh nhân đã hoàn thành biểu mẫu báo cáo trường hợp bao gồm thông tin chung và các thang đo lâm sàng áp dụng để đánh giá các đặc điểm lâm sàng của họ. Các tế bào thần kinh vỏ não chuột và tế bào HEK-293 đã được nuôi cấy và chuyển gen với MeCP2 loại hoang dã (WT) hoặc đột biến để kiểm tra chức năng của các đột biến MECP2 liên quan đến tự kỷ. Tế bào HEK-293 đã được sử dụng để kiểm tra sự biểu hiện của các cấu trúc đột biến MECP2 bằng phương pháp Western blot. Các tế bào thần kinh vỏ não chuột đã được sử dụng để phân tích sự phát triển nhánh và sự phát triển trục thông qua các thí nghiệm miễn dịch huỳnh quang. Chúng tôi đã xác định được ba đột biến thay thế amino acid của MECP2 từ ba bệnh nhân tự kỷ thông qua giải trình tự toàn bộ exome: p.P152L (c.455C>T), p.P376S (c.1162C>T) và p.R294X (c.880C>T). Trong số các đột biến này, p.P152L và p.R294X là các đột biến de novo, trong khi p.P376S được di truyền từ mẹ. Chẩn đoán RTT đã bị bác bỏ ở cả ba bệnh nhân tự kỷ. Các bất thường trong sự phát triển nhánh và trục đã được phát hiện sau khi các đột biến MECP2 liên quan đến tự kỷ được biểu hiện trong các tế bào thần kinh vỏ não chuột; điều này gợi ý rằng các đột biến MECP2 liên quan đến tự kỷ làm suy yếu sự phát triển bình thường của các tế bào thần kinh. Nghiên cứu của chúng tôi đã xác định các đột biến di truyền của gen MECP2 ở bệnh nhân tự kỷ, điều này trước đây chủ yếu được coi là liên quan đến RTT. Phát hiện này gợi ý rằng các đột biến mất chức năng của MECP2 cũng có thể dẫn đến rối loạn phổ tự kỷ.
Từ khóa
#MECP2 #tự kỷ #giải trình tự toàn bộ exome #rối loạn phát triển thần kinh #đột biến geneTài liệu tham khảo
McPartland J, Volkmar FR. Autism and related disorders. Handb Clin Neurol. 2012;106:1–18.
Kulage KM, Smaldone AM, Cohn EG. How will DSM-5 affect autism diagnosis? A systematic literature review and meta-analysis. J Autism Dev Disord. 2014;44(8):1918–32.
Wan Y, Hu Q, Li T, Jiang L, Du Y, Feng L, et al. Prevalence of autism spectrum disorders among children in China: a systematic review. Shanghai Arch Psychiatr. 2013;25(2):70–80. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4054540&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
Chahrour M, Jung SY, Shaw C, Zhou X, Wong STC, Qin J, et al. MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription. Science. 2008;320(5880):1224–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2443785/
Van Den Veyver IB, Zoghbi HY. Mutations in the gene encoding methyl-CpG-binding protein 2 cause Rett syndrome. Brain and Development. 2001;23(SUPPL. 1):147–51.
Neul JL, Fang P, Barrish J, Lane J, Caeg E, Smith EO, et al. Specific mutations in methyl-CpG-binding protein 2 confer different severity in Rett syndrome. Neurology. 2008;70(16):1313–21. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2677974/
Cheng TT-L, Qiu Z. MeCP2: multifaceted roles in gene regulation and neural development. Neurosci Bull 2014;30(4):601–609. Available from: http://link.springer.com/article/10.1007/s12264-014-1452-6\n http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25082535
Shahbazian MD, Antalffy B, Armstrong DL, Zoghbi HY. Insight into Rett syndrome: MeCP2 levels display tissue- and cell-specific differences and correlate with neuronal maturation. Hum Mol Genet. 2002;11(2):115–24. [cited 2016 Mar 26] Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11809720
Zahorakova D, Rosipal R, Hadac J, Zumrova A, Bzduch V, Misovicova N, et al. Mutation analysis of the MECP2 gene in patients of Slavic origin with Rett syndrome: novel mutations and polymorphisms. J Hum Genet. 2007;52(4):342–8.
Beyer KS, Blasi F, Bacchelli E, Klauck SM, Maestrini E, Poustka A. Mutation analysis of the coding sequence of the MECP2 gene in infantile autism. Hum Genet. 2002;111(4–5):305–9.
Carney RM, Wolpert CM, Ravan SA, Shahbazian M, Ashley-Koch A, Cuccaro ML, et al. Identification of MeCP2 mutations in a series of females with autistic disorder. Pediatr Neurol. 2003;28(3):205–11.
Shibayama A, Cook EH Jr, Feng J, Glanzmann C, Yan J, Craddock N, et al. MECP2 structural and 3′-UTR variants in schizophrenia, autism and other psychiatric diseases: a possible association with autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004;128B(1):50–3.
Moretti P, Zoghbi HY. MeCP2 dysfunction in Rett syndrome and related disorders. Curr Opin Genet Dev. 2006;16(3):276–81. [cited 2016 May 10] Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959437X06000700
Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet. 1999;23(2):185–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/13810
Ph D, Glaze DG, Lupski JR, Zoghbi HY. Autism and other neuropsychiatric symptoms are prevalent in individuals with MECP2 duplication syndrome. Ann Neurol. 2009;66(6):771–82.
Guy J, Hendrich B, Holmes M, Martin JE, Bird A. A mouse Mecp2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome. Nat Genet. 2001;27(3):322–6. [cited 2016 Mar 2] Available from: http://dx.doi.org/10.1038/85899
Chen RZ, Akbarian S, Tudor M, Jaenisch R. Deficiency of methyl-CpG binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in mice. Nat Genet. 2001;27(3):327–31.
Collins AL, Levenson JM, Vilaythong AP, Richman R, Armstrong DL, Noebels JL, et al. Mild overexpression of MeCP2 causes a progressive neurological disorder in mice. Hum Mol Genet. 2004;13(21):2679–89. Available from: http://hmg.oxfordjournals.org/content/13/21/2679.abstract
Shahbazian MD, Young JI, Yuva-Paylor LA, Spencer CM, Antalffy BA, Noebels JL, et al. Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett syndrome features and display hyperacetylation of histone H3. Neuron. 2002;35(2):243–54.
Liu Z, Li X, Zhang J-T, Cai Y-J, Cheng T-L, Cheng C, et al. Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature. 2016;530(7588):98–102. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature16533
Couvert P, Bienvenu T, Aquaviva C, Poirier K, Moraine C, Gendrot C, et al. MECP2 is highly mutated in X-linked mental retardation. Hum Mol Genet. 2001;10(9):941–6.
Chahrour M, Zoghbi HY. The story of Rett syndrome: from clinic to neurobiology. Neuron. 2007;56(3):422–37.
American Psychiatric Association(APA). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 1994.
Bienvenu T, Carrié A, De Roux N, Vinet M, Jonveaux P, Couvert P, et al. MECP2 mutations account for most cases of typical forms of Rett syndrome. Hum Mol Genet. 2000;9(9):1377–84.
Amano K, Nomura Y, Segawa M. Mutational analysis of the MECP2 gene in Japanese patients with Rett syndrome. J Hum Genet. 2000;45:231–6.
Zhou Z, Hong EJ, Cohen S, Zhao WN, Ho HY, Schmidt L, et al. Brain-specific phosphorylation of MeCP2 regulates activity-dependent Bdnf transcription, dendritic growth, and spine maturation. Neuron. 2006;52(2):255–69.
Cheng TL, Wang Z, Liao Q, Zhu Y, Zhou WH, Xu W, et al. MeCP2 suppresses nuclear MicroRNA processing and dendritic growth by regulating the DGCR8/Drosha complex. Dev Cell. 2014;28(5):547–60.