Xác định các thành phần hoạt tính của Dalbergiae Odoriferae Lignum và cơ chế tiềm năng trong điều trị độc tính tim do adriamycin gây ra dựa trên dược lý mạng và xác minh thực nghiệm

Yuling Luan1, Xinyue Ding1, Lingxiao Zhang1, Shuyan Huang1, Chenghao Yang1, Yueer Tang1, Lina Xing1, Hui Zhang1, Zongjun Liu1
1Institute of Cardiovascular Translational Medicine, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Putuo District, Shanghai, China

Tóm tắt

Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra các thành phần và cơ chế thông qua đó Dalbergiae Odoriferae Lignum (DOL) giảm độc tính tim do adriamycin gây ra. Các thành phần và mục tiêu thuốc của DOL được thu thập từ Nền tảng Dược lý Hệ thống Y học Trung Quốc (TCMSP), và mục tiêu bệnh lý của độc tính tim do adriamycin động được thu thập từ GeneCards và Trung tâm Thông tin Công nghệ Sinh học Quốc gia (NCBI). Các mục tiêu điều trị của DOL chống lại độc tính tim do adriamycin được xác định bằng cách giao nhau giữa các mục tiêu thuốc và bệnh. Phân tích Gene Ontology (GO) và KEGG đã được thực hiện bằng R. Sau đó, các mục tiêu cốt lõi được xác định và sử dụng trong quá trình docking phân tử với các thành phần của DOL. Các thí nghiệm in vitro và in vivo đã xác minh hiệu quả của các thành phần chính của DOL chống lại độc tính tim do adriamycin. Phân tích Western blot và hóa mô miễn dịch đã xác nhận tác động của nó lên protein mục tiêu. Sau khi giao nhau 530 mục tiêu thuốc và 51 mục tiêu bệnh, chúng tôi nhận được 19 mục tiêu điều trị cho DOL làm giảm độc tính tim do adriamycin. Kết quả docking phân tử cho thấy thành phần chính của DOL, formononetin, có độ gắn kết mạnh mẽ với nitric oxide synthase 3 (NOS3). Kết quả thí nghiệm cho thấy formononetin đã giảm thiểu hiệu quả độc tính tim do adriamycin. Ngoài ra, phân tích western blot và hóa mô miễn dịch cho thấy formononetin cải thiện biểu hiện của NOS3. Dược lý mạng và thí nghiệm gợi ý rằng thành phần chính của DOL, formononetin, có thể nhắm đến NOS3 để đóng vai trò như một tác nhân điều trị cho độc tính tim do adriamycin.

Từ khóa

#Dalbergiae Odoriferae Lignum #adriamycin #độc tính tim #dược lý mạng #formononetin #NOS3

Tài liệu tham khảo

Aliya S, Alhammadi M, Park U et al (2023) The potential role of formononetin in cancer treatment: an updated review. Biomed Pharmacother 168:115811. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115811 Beretta GL (2023) Ferroptosis-induced cardiotoxicity and antitumor drugs. Curr Med Chem. https://doi.org/10.2174/0929867331666230719124453 Chen S, Chen J, Du W, Mickelsen DM, Shi H, Yu H, Kumar S, Yan C (2023) Pde10a inactivation prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity and tumor growth. Circ Res 2:138–157. https://doi.org/10.1161/circresaha.122.322264 Cheng LH, Chen LY, Shou BY, Luo YY, Cui YR, Liu RH (2022) Molecular mechanism of Dalbergia cochinchinensis heartwood in regulation of energy metabolism to treat myocardial ischemia based on network pharmacology and experimental validation. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 47(24):6696–708. https://doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20220902.702 Christidi E, Brunham LR (2021) Regulated cell death pathways in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Cell Death Dis 12(4):339. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03614-x Dennis G Jr, Sherman BT, Hosack DA, Yang J, Gao W, Lane HC, Lempicki RA (2003) DAVID: database for annotation, visualization, and integrated discovery. Genome Biol 4(5):P3 Duan F, Li H, Lu H (2023) In vivo and molecular docking studies of the pathological mechanism underlying adriamycin cardiotoxicity. Ecotoxicol Environ Saf 256:114778. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2023.114778 Grosdidier A, Zoete V, Michielin O (2011) SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS. Nucleic Acids Res 39:270–7. https://doi.org/10.1093/nar/gkr366. (Web Server issue) He H, Wang L, Qiao Y, Zhou Q, Li H, Chen S, Yin D, Huang Q, He M (2019) Doxorubicin induces endotheliotoxicity and mitochondrial dysfunction via ROS/eNOS/NO pathway. Front Pharmacol 10:1531. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01531 He L, Liu F, Li J (2021) Mitochondrial sirtuins and doxorubicin-induced cardiotoxicity. Cardiovasc Toxicol 21(3):179–191. https://doi.org/10.1007/s12012-020-09626-x Kong CY, Guo Z, Song P, Zhang X, Yuan YP, Teng T, Yan L, Tang QZ (2022) Underlying the mechanisms of doxorubicin-induced acute cardiotoxicity: oxidative stress and cell death. Int J Biol Sci 18(2):760–770. https://doi.org/10.7150/ijbs.65258 Li X, Ma J, Guo L, Dong C, Zhu G, Hong W, Chen C, Wang H, Wu X (2022a) Identification of bioactive compounds and potential mechanisms of Kuntai capsule in the treatment of polycystic ovary syndrome by integrating network pharmacology and bioinformatics. Oxid Med Cell Longev 2022:3145938. https://doi.org/10.1155/2022/3145938 Li X, Ma J, Guo L, Dong C, Zhu G, Hong W et al (2022b) (2022) Identification of bioactive compounds and potential mechanisms of Kuntai capsule in the treatment of polycystic ovary syndrome by integrating network pharmacology and bioinformatics. Oxid Med Cell Longev 2022:3145938 Lin R, Duan J, Mu F, Bian H, Zhao M, Zhou M, Li Y et al (2018) Cardioprotective effects and underlying mechanism of Radix Salvia miltiorrhiza and Lignum Dalbergia odorifera in a pig chronic myocardial ischemia model. Int J Mol Med 42(5):2628–2640. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3844 Liu ML, Wang ML, Lv JJ, Wei J, Wan J (2018) Glibenclamide exacerbates adriamycin-induced cardiotoxicity by activating oxidative stress-induced endoplasmic reticulum stress in rats. Exp Ther Med 15(4):3425–3431. https://doi.org/10.3892/etm.2018.5862 Machado Dutra J, Espitia PJP, Andrade Batista R (2021) Formononetin: biological effects and uses - a review. Food Chem 359:129975. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2021.129975 Mohan UP, TirupathiPichiah PB, Kunjiappan S, Arunachalam S (2022) A hypothesis concerning the role of PPAR family on cardiac energetics in adriamycin-induced cardiomyopathy. J Appl Toxicol 42(12):1910–20. https://doi.org/10.1002/jat.4374 Mu F, Duan J, Bian H, Zhai X, Shang P, Lin R, Zhao M et al (2017a) Metabonomic strategy for the evaluation of Chinese medicine Salvia miltiorrhiza and Dalbergia odorifera interfering with myocardial ischemia/reperfusion injury in rats. Rejuvenation Res 20(4):263–277. https://doi.org/10.1089/rej.2016.1884 Mu F, Duan J, Bian H, Yin Y, Zhu Y, Wei G, Guan Y et al (2017b) Cardioprotective effects and mechanism of Radix Salviae miltiorrhizae and Lignum Dalbergiae odoriferae on rat myocardial ischemia/reperfusion injury. Mol Med Rep 16(2):1759–1770. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.6821 Mu H, Liu H, Zhang J, Huang J, Zhu C, Lu Y, Shi Y, Wang Y (2019) Ursolic acid prevents doxorubicin-induced cardiac toxicity in mice through eNOS activation and inhibition of eNOS uncoupling. J Cell Mol Med 23(3):2174–2183. https://doi.org/10.1111/jcmm.14130 Piñero J, Ramírez-Anguita JM, Saüch-Pitarch J, Ronzano F, Centeno E, Sanz F, Furlong LI (2020) The DisGeNET knowledge platform for disease genomics: 2019 update. Nucleic Acids Res 48(D1):D845–D855. https://doi.org/10.1093/nar/gkz1021 Rawat PS, Jaiswal A, Khurana A, Bhatti JS, Navik U (2021) Doxorubicin-induced cardiotoxicity: an update on the molecular mechanism and novel therapeutic strategies for effective management. Biomed Pharmacother 139:111708. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111708 Ru J, Li P, Wang J, Zhou W, Li B, Huang C, Li P et al (2014) TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform 6:13. https://doi.org/10.1186/1758-2946-6-13 Safran M, Dalah I, Alexander J, Rosen N, Iny Stein T, Shmoish M, Nativ N et al (2010) GeneCards version 3: the human gene integrator. Database (Oxford) 2010:baq020. https://doi.org/10.1093/database/baq020 Shengjie C, Xisong He, Jian H et al (2020) Onononetin improves myocardial injury in diabetic mice through AKT/FoxO1 signaling pathway. New Chin Med Clin Pharmacol 31:1165–1172 Suchal K, Arya D S, Singh S (2019) Formononetin attenuates isoproterenol‐induced cardiac toxicity in rats owing to its antioxidant, anti‐inflammatory and anti‐apoptotic activity. FASEB J 33:lb399-lb399 Sun T, Chi Q, Wang G (2016) Research progress of NOS3 participation in regulatory mechanisms of cardiovascular diseases. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi 33(1):188–192 Timm KN, Tyler DJ (2020) The role of Ampk activation for cardioprotection in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther 34(2):255–269. https://doi.org/10.1007/s10557-020-06941-x Wang DS, Yan LY, Yang DZ, Lyu Y, Fang LH, Wang SB, Du GH (2020) Formononetin ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats by suppressing the ROS-TXNIP-NLRP3 pathway. Biochem Biophys Res Commun 3:759–766. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.02.147 Wang Z, Chen Y, Gu M, Wu Z, Ding B, Yang W, Wu X et al (2022) Protective effects and mechanisms of lycorine against adriamycin-induced cardiotoxicity. Phytomedicine 102:154178. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2022.154178 Wei W, Li Z, Li HJ, An Y, Qu H, Yao C, Zhang J et al (2021) The inhibitory effect of 225 frequently-used traditional Chinese medicines for CYP3A4 metabolic enzyme by isoform-specific probe. Fitoterapia 152:104858. https://doi.org/10.1016/j.fitote.2021.104858 Wu BB, Leung KT, Poon EN (2022) Mitochondrial-targeted therapy for doxorubicin-induced cardiotoxicity. Int J Mol Sci 23:3. https://doi.org/10.3390/ijms23031912 Yang ZH, Mei C, He XH, Sun XB (2013) Advance in studies on chemical constitutions, pharmacological mechanism and pharmacokinetic profile of Dalbergiae Odoriferae Lignum. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 38(11):1679–1683 Yi K, Wang W, Zhang X, Dong X, Fan Z, Ma Y, Gao J, Li X, You T (2023) Association between NOS3 gene polymorphisms and genetic susceptibility to congenital heart disease: a systematic review and meta-analysis. Cytokine 173:156415. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2023.156415 Yu L, Zhang Y, Chen Q, He Y, Zhou H, Wan H, Yang J (2022) Formononetin protects against inflammation associated with cerebral ischemia-reperfusion injury in rats by targeting the JAK2/STAT3 signaling pathway. Biomed Pharmacother 149:112836. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.112836 Zhang X, Liu H, Li N, Li J, Wang M, Ren X (2023) A (traditional Chinese medicine) TCM-inspired doxorubicin resistance reversing strategy: preparation, characterization, and application of a co-loaded pH-sensitive liposome. AAPS PharmSciTech 24(7):181. https://doi.org/10.1208/s12249-023-02630-8 Zheng SC, Ren ZZ, Zhang YL, Qiao YJ (2015) Anti-inflammatory mechanism research of flavonoid compounds in Dalbergiae Odoriferae Lignum by module-based network analysis. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 40(8):1565–1569