Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự thiếu hụt IL-17 làm trầm trọng thêm bệnh thận đái tháo đường do streptozotocin gây ra thông qua việc giảm hình thành bào quan tự tiêu trong chuột
Tóm tắt
Bệnh thận đái tháo đường (DN) là một trong những biến chứng y tế quan trọng nhất của bệnh tiểu đường. Tự thực hiện (autophagy) là một yếu tố trung gian quan trọng trong phản ứng bệnh lý và đóng một vai trò quan trọng trong quá trình viêm ngay trong sự phát triển của bệnh thận đái tháo đường. Interleukin (IL)-17A điều chỉnh một cách tích cực các rối loạn viêm bao gồm cả DN. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã kiểm tra liệu sự thiếu hụt IL-17A ảnh hưởng đến quá trình tự thực hiện trong thận của chuột có bệnh thận đái tháo đường do streptozotocin (STZ) gây ra hay không. Phản ứng tự thực hiện của IL-17A đối với độc tính thận do STZ được đánh giá bằng việc phân tích tổn thương chức năng và mô học thận do STZ gây ra ở chuột knockout (KO) IL-17A. Chuột IL-17A KO được điều trị bằng STZ phát triển bệnh thận nặng hơn so với chuột loại dại (WT) cũng được điều trị bằng STZ, với tổn thương cầu thận gia tăng và xơ hóa mô kẽ thận ở tuần thứ 12. Sự thiếu hụt IL-17A cũng làm tăng việc điều hòa proinflammatory cytokines và biểu hiện gen xơ hóa sau điều trị bằng STZ. Trong khi đó, các protein liên quan đến quá trình tự thực hiện đã được kích hoạt ở chuột WT được điều trị bằng STZ. Tuy nhiên, chuột IL-17A KO được điều trị bằng STZ cho thấy sự giảm đáng kể trong biểu hiện protein. Đặc biệt, mức độ của LC3 và ATG7, những yếu tố đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành bào quan tự tiêu (autophagosome), đã giảm rõ rệt ở chuột IL-17A KO được điều trị bằng STZ so với những con chuột WT. Sự thiếu hụt IL-17 làm trầm trọng thêm bệnh thận đái tháo đường do STZ thông qua việc giảm bớt phản ứng tự thực hiện. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy IL-17A đóng vai trò trung gian trong tổn thương thận do STZ gây ra và đại diện cho một mục tiêu điều trị tiềm năng trong bệnh thận đái tháo đường.
Từ khóa
#bệnh thận đái tháo đường #IL-17A #tự thực hiện #streptozotocin #cytokine #xơ hóa thậnTài liệu tham khảo
Ade BJ, et al. Inhibition of cellular autophagy in proximal tubular cells of the kidney in streptozotocin-diabetic and uninephrectomized rats. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol. 1992;61:359–66.
Baeten D, et al. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;382:1705–13.
Behrends C, Sowa ME, Gygi SP, Harper JW. Network organization of the human autophagy system. Nature. 2010;466:68–76.
Beringer A, Noack M, Miossec P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Mol Med. 2016;22:230–41.
Bienaime F, et al. Stat3 controls tubulointerstitial communication during CKD. J Am Soc Nephrol. 2016;27:3690–705.
Choi AM, Ryter SW, Levine B. Autophagy in human health and disease. N Engl J Med. 2013;368:651–62.
Chuang PY, He JC. JAK/STAT signaling in renal diseases. Kidney Int. 2010;78:231–4.
Cybulsky AV. Endoplasmic reticulum stress, the unfolded protein response and autophagy in kidney diseases. Nat Rev Nephrol. 2017;13:681–96.
Ding Y, Choi ME. Autophagy in diabetic nephropathy. J Endocrinol. 2015;224:R15-30.
Emamaullee JA, et al. Inhibition of Th17 cells regulates autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2009;58:1302–11.
Galvan DL, Danesh FR. Paradoxical role of IL-17 in progression of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2016;27:657–8.
Godel M, et al. Role of mTOR in podocyte function and diabetic nephropathy in humans and mice. J Clin Invest. 2011;121:2197–209.
Gulen MF, et al. The receptor SIGIRR suppresses Th17 cell proliferation via inhibition of the interleukin-1 receptor pathway and mTOR kinase activation. Immunity. 2010;32:54–66.
Haak S, et al. IL-17A and IL-17F do not contribute vitally to autoimmune neuro-inflammation in mice. J Clin Invest. 2009;119:61–9.
Han K, Zhou H, Pfeifer U. Inhibition and restimulation by insulin of cellular autophagy in distal tubular cells of the kidney in early diabetic rats. Kidney Blood Press Res. 1997;20:258–63.
Hyun YS, et al. Role of IL-17A in the development of colitis-associated cancer. Carcinogenesis. 2012;33:931–6.
Jung HS, Lee MS. Macroautophagy in homeostasis of pancreatic beta-cell. Autophagy. 2009;5:241–3.
Kanwar YS, et al. Diabetic nephropathy: mechanisms of renal disease progression. Exp Biol Med (Maywood). 2008;233:4–11.
Kaushal GP, Shah SV. Autophagy in acute kidney injury. Kidney Int. 2016;89:779–91.
Kim HY, et al. Interleukin-6 upregulates Th17 response via mTOR/STAT3 pathway in acute-on-chronic hepatitis B liver failure. J Gastroenterol. 2014;49:1264–73.
Kitada M, et al. Dietary restriction ameliorates diabetic nephropathy through anti-inflammatory effects and regulation of the autophagy via restoration of Sirt1 in diabetic Wistar fatty (fa/fa) rats: a model of type 2 diabetes. Exp Diabetes Res. 2011; 2011:908185.
Klionsky DJ, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy. 2016;12:1-222.
Kroemer G, Marino G, Levine B. Autophagy and the integrated stress response. Mol Cell. 2010;40:280–93.
Lenoir O, Tharaux PL, Huber TB. Autophagy in kidney disease and aging: lessons from rodent models. Kidney Int. 2016;90:950–64.
Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell. 2008;132:27–42.
Lloberas N, et al. Mammalian target of rapamycin pathway blockade slows progression of diabetic kidney disease in rats. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1395–404.
Lock C, et al. Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med. 2002;8:500–8.
Longatti A, Tooze SA. Vesicular trafficking and autophagosome formation. Cell Death Differ. 2009;16:956–65.
Lu TC, et al. Knockdown of Stat3 activity in vivo prevents diabetic glomerulopathy. Kidney Int. 2009;76:63–71.
Lubberts E, et al. Overexpression of IL-17 in the knee joint of collagen type II immunized mice promotes collagen arthritis and aggravates joint destruction. Inflamm Res. 2002;51:102–4.
Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:763–76.
Mizushima N. Autophagy: process and function. Genes Dev. 2007;21:2861–73.
Mizushima N. Physiological functions of autophagy. Curr Top Microbiol Immunol. 2009;335:71–84.
Mohamed R, et al. Low-dose IL-17 therapy prevents and reverses diabetic nephropathy, metabolic syndrome, and associated organ fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2016;27:745–65.
Mori H, et al. The mTOR pathway is highly activated in diabetic nephropathy and rapamycin has a strong therapeutic potential. Biochem Biophys Res Commun. 2009;384:471–5.
Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S. Role of PI3K/Akt and mTOR complexes in Th17 cell differentiation. Ann N Y Acad Sci. 2013;1280:30–4.
Nakashima T, et al. Impaired IL-17 signaling pathway contributes to the increased collagen expression in scleroderma fibroblasts. J Immunol. 2012;188:3573–83.
Ren W, et al. mTORC1 signaling and IL-17 expression: Defining pathways and possible therapeutic targets. Eur J Immunol. 2016;46:291–9.
Tagawa A, et al. Impaired podocyte autophagy exacerbates proteinuria in diabetic nephropathy. Diabetes. 2016;65:755–67.
Taleb S, et al. Loss of SOCS3 expression in T cells reveals a regulatory role for interleukin-17 in atherosclerosis. J Exp Med. 2009;206:2067–77.
Vallon V, et al. Knockout of Na-glucose transporter SGLT2 attenuates hyperglycemia and glomerular hyperfiltration but not kidney growth or injury in diabetes mellitus. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F156–67.