Phân tích methyl hóa promoter gen IGFBP3 và mối liên hệ của nó với các đặc điểm lâm sàng-bệnh lý của ung thư đại trực tràng

Alok Kumar1,2, Pradyumn Singh1, Anshuman Pandey3, Sunil Babu Gosipatala2
1Department of Pathology, Dr. Ram Manohar Lohia Institute of Medical Sciences, Lucknow, India
2Department of Biotechnology, School for Bio-Science and Biotechnology, Babasaheb Bhimrao Ambedkar University, Lucknow, India
3Department of Surgical Gastroenterology, Dr. Ram Manohar Lohia Institute of Medical Science, Lucknow, India

Tóm tắt

Methyl hóa promoter dẫn đến sự tắt tiếng của các gen ức chế khối u đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh ung thư của ung thư đại trực tràng (CRC). Biểu hiện của gen ức chế khối u, Protein Liên kết Yếu tố Tăng trưởng Giống Insulin-3 (IGFBP-3) thường bị giảm ở CRC do methyl hóa promoter. Mục tiêu của nghiên cứu này là phân tích tình trạng methyl hóa của promoter gen IGFBP-3 trong các trường hợp CRC giai đoạn II và III; tìm mối liên hệ của nó với các đặc điểm lâm sàng-bệnh lý của bệnh nhân CRC và các kiểu hình methyl hóa như một dấu hiệu sinh học tiên đoán. Nghiên cứu đã bao gồm 58 trường hợp CRC được xác nhận bằng bệnh lý học. Tình trạng methyl hóa của promoter gen IGFBP-3 được xác định bằng phương pháp PCR đặc hiệu cho methyl hóa (MS-PCR) và trình tự bisulfite. Đường sống Kaplan-Meier và phân tích hồi quy Cox đơn biến được sử dụng để phân tích độ sống; kiểm định Chi-bình phương được sử dụng để phân tích mối liên hệ. Methyl hóa promoter IGFBP3 được tìm thấy ở 37 (63,8%) trong số 58 trường hợp CRC. Tình trạng methyl hóa promoter này có mối liên hệ đáng kể với di căn hạch bạch huyết (P = 0,013) và thời gian sống sót. Trong các trường hợp CRC giai đoạn II, trạng thái promoter gen không methyl hóa cho thấy sống sót tốt hơn so với nhóm methyl hóa. Thời gian sống trung bình (OS) của nhóm methyl hóa và không methyl hóa lần lượt là 22,23 tháng và 49,15 tháng (P = 0,045), HR = 6,432, 95% CI 0,986–41,943. Methyl hóa của promoter IGFBP-3 được tìm thấy ở 63,8% các trường hợp CRC trong nghiên cứu này. Methyl hóa này được phát hiện có liên quan đến di căn hạch bạch huyết và thời gian sống sót tổng thể của bệnh nhân, đặc biệt là ở bệnh nhân CRC giai đoạn II. Tuy nhiên, methyl hóa promoter không có mối liên hệ với các đặc điểm lâm sàng-bệnh lý khác như tuổi tác, giới tính, vị trí khối u, v.v.

Từ khóa

#methyl hóa #gen IGFBP-3 #ung thư đại trực tràng #di căn hạch bạch huyết #thời gian sống sót

Tài liệu tham khảo

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A (2018) Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 68(6):394–424

Marzouk O, Schofield J (2011) Review of histopathological and molecular prognostic features in colorectal cancer. Cancers 3(2):2767–2810

Prabhu JS, Korlimarla A, Banerjee A, Wani S, Payal K, Sahoo R (2009) Gene-specific methylation: potential markers for colorectal cancer. Int J Biol Mark 24(1):57–62

Okugawa Y, Grady WM, Goel A (2015) Epigenetic alterations in colorectal cancer: emerging biomarkers. Gastroenterology 149(5):1204–1225

Chand M, Keller DS, Mirnezami R, Bullock M, Bhangu A, Moran B et al (2018) Novel biomarkers for patient stratification in colorectal cancer: a review of definitions, emerging concepts, and data. World J Gastrointest Oncol 10(7):145

Weller M, Stupp R, Reifenberger G, Brandes AA, Van Den Bent MJ, Wick W, Hegi ME (2010) MGMT promoter methylation in malignant gliomas: ready for personalized medicine? Nat Rev Neurol 6(1):39

Espada J, Esteller M (2007) Epigenetic control of nuclear architecture. Cell Mol Life Sci 64(4):449

Luczak MW, Jagodziński PP (2006) The role of DNA methylation in cancer development. Folia Histochem Cytobiol 44(3):143–154

Laird PW (2005) Cancer epigenetics. Hum Mol Genet 14:R65–R76

Revill K, Tim W, Anja L, Kensuke K, Andrew H, Jinyu L, Yujin H, Josep ML, Scott P (2013) Genome-wide methylation analysis and epigenetic unmasking identify tumor suppressor genes in hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 145(6):1424–1435

Tomii K, Tsukuda K, Toyooka S, Dote H, Hanafusa T, Asano H, Naitou M (2007) Aberrant promoter methylation of insulin-like growth factor binding protein-3 gene in human cancers. Int J Cancer 120(3):566–573

Albiston AL, Herington AC (1992) Tissue distribution and regulation of insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 messenger ribonucleic acid (mRNA) in the rat: comparison with IGF-I mRNA expression. Endocrinology 130(1):497–502

Ricort JM (2004) Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP) signalling. Growth Horm IGF Res 14(4):277

Hong J, Zhang G, Dong F, Rechler MM (2002) Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 mutants that do not bind IGF-I or IGF-II stimulate apoptosis in human prostate cancer cells. J Biol Chem 277(12):10489–10497

Kansra S, Ewton DZ, Wang J, Friedman E (2000) Igfbp-3 mediates TGFβ1 proliferative response in colon cancer cells. Int J Cancer 87(3):373–378

Perez-Carbonell L, Balaguer F, Toiyama Y, Egoavil C, Rojas E, Guarinos C, Andreu M et al (2014) IGFBP3 methylation is a novel diagnostic and predictive biomarker in colorectal cancer. PLoS ONE 9(8):e104285

Perks CM, Holly JM (2015) Epigenetic regulation of insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) in cancer. J Cell Commun Signal 9(2):159–166

Cortes-Sempere M, De Miguel MP, Pernia O, Rodriguez C, de Castro Carpeno J, Nistal MC et al (2013) IGFBP-3 methylation-derived deficiency mediates the resistance to cisplatin through the activation of the IGFIR/Akt pathway in non-small cell lung cancer. Oncogene 32(10):1274

Kawasaki T, Nosho K, Ohnishi M, Suemoto Y, Kirkner GJ, Fuchs CS, Ogino S (2007) IGFBP3 promoter methylation in colorectal cancer: relationship with microsatellite instability, CpG island methylator phenotype, and p53. Neoplasia (New York, NY) 9(12):1091

Torng P-L, Lin C-W, Chan MWY, Yang H-W, Huang S-C, Lin C-T (2009) Promoter methylation of IGFBP-3 and p53 expression in ovarian endometrioid carcinoma. Mol Cancer 8(1):120

Yi JM, Dhir M, Van Neste L, Downing SR, Jeschke J, Glockner SC, de Freitas CM, Hooker CM, Funes JM, Boshoff C et al (2011) Genomic and epigenomic integration identifies a prognostic signature in colon cancer. Clin Cancer Res 17:1535–1545

Kim ST, Jang HL, Lee J, Park SH, Park YS, Lim HK et al (2015) Clinical significance of IGFBP-3 methylation in patients with early stage gastric cancer. Transl Oncol 8(4):288–294

Fu T, Pappou EP, Guzzetta AA, de Freitas Calmon M, Sun L, Herrera T et al (2016) IGFBP-3 gene methylation in primary tumor predicts recurrence of stage II colorectal cancers. Ann Surg 263(2):337

Herman JG, Graff JR, Myöhänen SBDN, Nelkin BD, Baylin SB (1996) Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands. Proc Natl Acad Sci 93(18):9821–9826

Susan JC, Harrison J, Paul CL, Frommer M (1994) High sensitivity mapping of methylated cytosines. Nucleic Acids Res 22(15):2990–2997

Jogie-Brahim S, Feldman D, Oh Y (2009) Unraveling insulin-like growth factor binding protein-3 actions in human disease. Endocr Rev 30(5):417–437

Baxter RC (2014) IGF binding proteins in cancer: mechanistic and clinical insights. Nat Rev Cancer 14(5):329–341. https://doi.org/10.1038/nrc3720

Hanafusa T, Yumoto Y, Nouso K, Nakatsukasa H, Onishi T, Fujikawa T et al (2002) Reduced expression of insulin-like growth factor binding protein-3 and its promoter hypermethylation in human hepatocellular carcinoma. Cancer Lett 176(2):149–158

Chang YS, Wang L, Liu D, Mao L, Hong WK, Khuri FR, Lee HY (2002) Correlation between insulin-like growth factor-binding protein-3 promoter methylation and prognosis of patients with stage I non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 8(12):3669–3675

Heyn H, Moran S, Hernando-Herraez I, Sayols S, Gomez A, Sandoval J, Monk D, Hata K, Marques-Bonet T, Wang L, Esteller M (2013) DNA methylation contributes to natural human variation. Genome Res 23:1363–1372

Moen EL, Zhang X, Mu W, Delaney SM, Wing C, McQuade J, Myers J, Godley LA, Dolan ME, Zhang W (2013) Genome-wide variation of cytosine modifications between European and African populations and the implications for complex traits. Genetics 194:987–996

Fraser HB, Lam LL, Neumann SM, Kobor MS (2012) Population-specificity of human DNA methylation. Genome Biol 13:R8

Husquin LT, Rotival M, Fagny M, Quach H, Zidane N, McEwen LM, MacIsaac JL et al (2018) Exploring the genetic basis of human population differences in DNA methylation and their causal impact on immune gene regulation. Genome Biol 19(1):1–17

Fraser HB, Lam LL, Neumann SM, Kobor MS (2012) Population-specificity of human DNA methylation. Genome Biol 13(2):1–12

Dar AA (2010) Functional modulation of insulin-like growth factor binding protein-3 in melanoma. Cell Mol Biol. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM10-5004

Georges RB, Adwan H, Hamdi H, Hielscher T, Linnemann U, Berger MR (2011) The insulin-like growth factor binding proteins 3 and 7 are associated with colorectal cancer and liver metastasis. Cancer Biol Ther 12(1):69–79

Gailhouste L, Liew LC, Hatada I, Nakagama H, Ochiya T (2018) Epigenetic reprogramming using 5-azacytidine promotes an anti-cancer response in pancreatic adenocarcinoma cells. Cell Death Dis 9(5):1–12

Dahn ML, Cruickshank BM, Jackson AJ, Dean C, Holloway RW, Hall SR, Coyle KM et al (2020) Decitabine response in breast cancer requires efficient drug processing and is not limited by multidrug resistance. Mol Cancer Ther 19(5):1110–1122