Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tế Bào Cơ Tim Xuất Xứ Từ Tế Bào Gốc Người Trong Các Thí Nghiệm Đo Điện Trở Tế Bào: Đưa Sàng Lọc Độc Tính Tim Mạch Vào Đường Dẫn Đầu
Tóm tắt
Độc tính tim mạch (CV) là một trong những nguyên nhân hàng đầu dẫn đến việc loại bỏ và thu hồi thuốc. Việc giới thiệu các thử nghiệm trong ống nghiệm với khả năng thông lượng cao hơn nên cho phép nhận diện nguy cơ tim mạch sớm hơn và cho phép các nhà tổng hợp thuốc thiết kế giảm thiểu các rủi ro. Cho đến nay, việc phát triển các thử nghiệm CV trong ống nghiệm đã bị hạn chế bởi thách thức trong việc tái tạo sinh lý tim mạch tích hợp đồng thời đạt được thông lượng và tính nhất quán cần thiết cho việc sàng lọc. Các thách thức này dường như đã được giải quyết bằng sự kết hợp của các tế bào cơ tim (CM) lấy từ tế bào gốc người có khả năng co bóp tự phát và công nghệ theo dõi phản ứng có thể đánh giá sự thay đổi do thuốc gây ra trong sự co bóp phụ thuộc vào điện thế như đo điện trở tế bào đã được xác nhận với độ chính xác xuất sắc trong việc dự đoán rối loạn nhịp tim do thuốc và khả năng co bóp. Trong bài viết này, chúng tôi xem xét các tiến bộ trong việc đo điện trở tế bào cơ tim với trọng tâm là các mô hình tế bào cơ tim lấy từ tế bào gốc cho việc sàng lọc độc tính. Các khía cạnh chính bao gồm: các nguyên lý điện học của công nghệ đo điện trở, phát hiện điện trở của sự co bóp tế bào cơ tim, chọn lựa/phân tích tham số co bóp, xác minh trong độc tính và phát hiện thuốc, và các hướng nghiên cứu trong tương lai. Kết luận, một chuỗi sàng lọc trong ống nghiệm được đề xuất với việc phát hiện bao quát, dưới dòng điện trở của các thử nghiệm CM như một sàng lọc chính, được theo sau bởi các thử nghiệm CM bổ sung được chọn để cho phép theo dõi thích hợp theo cơ chế. Cách tiếp cận kết hợp này sẽ nâng cao kiểm tra các rủi ro tim mạch trước khi áp dụng các mô hình in vivo truyền thống.
Từ khóa
#độc tính tim mạch #tế bào cơ tim #tế bào gốc #điện trở tế bào #sàng lọc độc tính #phát hiện thuốcTài liệu tham khảo
Shah, R. R. (2006). Can pharmacogenetics help rescue drugs withdrawn from the market? Pharmacogenomics, 6, 889–908.
McGuinness, R. P., Proctor, J. M., Gallant, D. L., van Staden, C. J., Ly, J. T., Tang, F. L., et al. (2009). Enhanced selectivity screening of GPCR ligands using a label-free cell based assay technology. Combinational Chemistry and High Throughput Screening, 12(8), 812–823.
Stevens, J. L., & Baker, T. K. (2009). The future of drug safety testing: Expanding the view and narrowing the focus. Drug Discovery Today, 3–4, 162–167.
Ciambrone, G. J., Liu, V. F., Lin, D. C., McGuinness, R. P., Leung, G. K., & Pitchford, S. (2004). Cellular dielectric spectroscopy: A powerful new approach to label-free cellular analysis. Journal of Biomolecular Screening, 6, 467–480.
Giaever, I., & Keese, C. R. (1991). Micromotion of mammalian cells measured electrically. Proceedings of the National Academy of Science, 17, 7896–7900.
Scott, C. W., & Peters, M. F. (2010). Label-free whole-cell assays: Expanding the scope of GPCR screening. Drug Discovery Today, 17–18, 704–716.
Xi, B., Wang, T., Li, N., Ouyang, W., Zhang, W., Wu, J., et al. (2011). Functional cardiotoxicity profiling and screening using the xCELLigence RTCA Cardio System. Journal of the Association for Laboratory Automation, 6, 415–421.
Abassi, Y. A., Xi, B., Li, N., Ouyang, W., Seiler, A., Watzele, M., et al. (2012). Dynamic monitoring of beating periodicity of stem cell-derived cardiomyocytes as a predictive tool for preclinical safety assessment. British Journal of Pharmacology, 5, 1424–1441.
Guo, L., Abrams, R. M., Babiarz, J. E., Cohen, J. D., Kameoka, S., Sanders, M. J., et al. (2011). Estimating the risk of drug-induced proarrhythmia using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Toxicological Sciences, 1, 281–289.
Parsons, J. T., Horwitz, A. R., & Schwartz, M. A. (2010). Cell adhesion: Integrating cytoskeletal dynamics and cellular tension. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 9, 633–643.
Layland, J., & Kentish, J. C. (1999). Positive force- and [Ca2+]i-frequency relationships in rat ventricular trabeculae at physiological frequencies. American Journal of Physiology, 1(Pt 2), H9–H18.
Lieu, D. K., Liu, J., Siu, C. W., McNerney, G. P., Tse, H. F., Abu-Khalil, A., et al. (2009). Absence of transverse tubules contributes to non-uniform Ca(2+) wavefronts in mouse and human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes. Stem Cells and Development, 10, 1493–1500.
Delcarpio, J. B., Claycomb, W. C., & Moses, R. L. (1989). Ultrastructural morphometric analysis of cultured neonatal and adult rat ventricular cardiac muscle cells. American Journal of Anatomy, 4, 335–345.
Germanguz, I., Sedan, O., Zeevi-Levin, N., Shtrichman, R., Barak, E., Ziskind, A., et al. (2011). Molecular characterization and functional properties of cardiomyocytes derived from human inducible pluripotent stem cells. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 1, 38–51.
Dibb, K. M., Eisner, D. A., & Trafford, A. W. (2007). Regulation of systolic [Ca2+]i and cellular Ca2+ flux balance in rat ventricular myocytes by SR Ca2+ L-type Ca2+ current and diastolic [Ca2+]i. The Journal of Physiology, 2, 579–592.
Korhonen, T., Hanninen, S. L., & Tavi, P. (2009). Model of excitation-contraction coupling of rat neonatal ventricular myocytes. Biophysical Journal, 3, 1189–1209.
Peters, M. F., Scott, C. W., Ochalski, R., & Dragan, Y. P. (2012). Evaluation of cellular impedance measures of cardiomyocyte cultures for drug screening applications. Assay and Drug Development Technologies, 6, 525–532.
Kepp, O., Galluzzi, L., Lipinski, M., Yuan, J., & Kroemer, G. (2011). Cell death assays for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 3, 221–237.
Lamore, S. D., Kamendi, H. W., Scott, C. W., Dragan, Y. P., & Peters, M. F. (2013). Cellular impedance assays for predictive preclinical drug screening of kinase inhibitor cardiovascular toxicity. Toxicological Sciences, 2, 402–413.
Sirenko, O., Crittenden, C., Callamaras, N., Hesley, J., Chen, Y. W., Funes, C., et al. (2013). Multiparameter in vitro assessment of compound effects on cardiomyocyte physiology using iPSC cells. Journal of Biomolecular Screening, 1, 39–53.
Schiller, L. R., & Johnson, D. A. (2008). Balancing drug risk and benefit: Toward refining the process of FDA decisions affecting patient care. American Journal of Gastroenterology, 4, 815–819.
Redfern, W. S., Carlsson, L., Davis, A. S., Lynch, W. G., MacKenzie, I., Palethorpe, S., et al. (2003). Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: Evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovascular Research, 1, 32–45.
Lu, H. R., Vlaminckx, E., Hermans, A. N., Rohrbacher, J., Van Ammel, K., Towart, R., et al. (2008). Predicting drug-induced changes in QT interval and arrhythmias: QT-shortening drugs point to gaps in the ICHS7B Guidelines. British Journal of Pharmacology, 7, 1427–1438.
Guo, L., Coyle, L., Abrams, R. M., Kemper, R., Chiao, E. T., & Kolaja, K. L. (2013). Refining the human iPSC-cardiomyocyte arrhythmic risk assessment model. Toxicological Sciences, 2, 581–594.
Gintant, G. (2011). An evaluation of hERG current assay performance: Translating preclinical safety studies to clinical QT prolongation. Pharmacology & Therapeutics, 2, 109–119.
Sager, P. T., Gintant, G., Turner, J. R., Pettit, S., & Stockbridge, N. (2014). Rechanneling the cardiac proarrhythmia safety paradigm: A meeting report from the cardiac safety research consortium. American Heart Journal, 3, 292–300.
Jonsson, M. K., Wang, Q. D., & Becker, B. (2011). Impedance-based detection of beating rhythm and proarrhythmic effects of compounds on stem cell-derived cardiomyocytes. Assay and Drug Development Technologies, 6, 589–599.
Nguemo, F., Saric, T., Pfannkuche, K., Watzele, M., Reppel, M., & Hescheler, J. (2012). In vitro model for assessing arrhythmogenic properties of drugs based on high-resolution impedance measurements. Cellular Physiology and Biochemistry, 5–6, 819–832.
Chi, K. R. (2013). Regulatory watch: Speedy validation sought for new cardiotoxicity testing strategy. Nature Reviews Drug Discovery, 9, 655.
Mellor, H. R., Bell, A. R., Valentin, J. P., & Roberts, R. R. (2011). Cardiotoxicity associated with targeting kinase pathways in cancer. Toxicological Sciences, 1, 14–32.
Harmer, A. R., Abi-Gerges, N., Morton, M. J., Pullen, G. F., Valentin, J. P., & Pollard, C. E. (2012). Validation of an in vitro contractility assay using canine ventricular myocytes. Toxicology and Applied Pharmacology, 2, 162–172.
Force, T., & Kolaja, K. L. (2011). Cardiotoxicity of kinase inhibitors: The prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 111–126.
Doherty, K. R., Wappel, R. L., Talbert, D. R., Trusk, P. B., Moran, D. M., Kramer, J. W., et al. (2013). Multi-parameter in vitro toxicity testing of crizotinib, sunitinib, erlotinib, and nilotinib in human cardiomyocytes. Toxicology and Applied Pharmacology, 1, 245–255.
Cohen, J. D., Babiarz, J. E., Abrams, R. M., Guo, L., Kameoka, S., Chiao, E., et al. (2011). Use of human stem cell derived cardiomyocytes to examine sunitinib mediated cardiotoxicity and electrophysiological alterations. Toxicology and Applied Pharmacology, 1, 74–83.
Lim, J., Taoka, B. M., Lee, S., Northrup, A., Altman, M., Sloman, D., et al. (2011). Pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as MARK inhibitors. World Patent WO 2011/087999 A1, 21 July 2011.
Anastassiadis, T., Deacon, S. W., Devarajan, K., Ma, H., & Peterson, J. R. (2011). Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nature Biotechnology, 11, 1039–1045.
Davis, M. I., Hunt, J. P., Herrgard, S., Ciceri, P., Wodicka, L. M., Pallares, G., et al. (2011). Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nature Biotechnology, 11, 1046–1051.
Carlson, C., Koonce, C., Aoyama, N., Einhorn, S., Fiene, S., Thompson, A., et al. (2013). Phenotypic screening with human iPS cell-derived cardiomyocytes: HTS-compatible assays for interrogating cardiac hypertrophy. Journal of Biomolecular Screening, 10, 1203–1211.
Satoh, H., Delbridge, L. M., Blatter, L. A., & Bers, D. M. (1996). Surface:volume relationship in cardiac myocytes studied with confocal microscopy and membrane capacitance measurements: Species-dependence and developmental effects. Biophysical Journal, 3, 1494–1504.
Feinberg, A. W., Alford, P. W., Jin, H., Ripplinger, C. M., Werdich, A. A., Sheehy, S. P., et al. (2012). Controlling the contractile strength of engineered cardiac muscle by hierarchal tissue architecture. Biomaterials, 23, 5732–5741.
Blazeski, A., Zhu, R., Hunter, D. W., Weinberg, S. H., Zambidis, E. T., & Tung, L. (2012). Cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells as models for normal and diseased cardiac electrophysiology and contractility. Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2–3, 166–177.
Uppal H. (2013). Harnessing stem cells for predictive toxicology: Meeting the challenges of drug discovery today. http://webinar.sciencemag.org/webinar/archive/harnessing-stem-cells-predictive-toxicology#speaker-bio-467. Accessed July 17, 2013.
Laverty, H., Benson, C., Cartwright, E., Cross, M., Garland, C., Hammond, T., et al. (2011). How can we improve our understanding of cardiovascular safety liabilities to develop safer medicines? British Journal of Pharmacology, 4, 675–693.
Liang, P., Lan, F., Lee, A. S., Gong, T., Sanchez-Freire, V., Wang, Y., et al. (2013). Drug screening using a library of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes reveals disease-specific patterns of cardiotoxicity. Circulation, 16, 1677–1691.
Harris, K., Aylott, M., Cui, Y., Louttit, J. B., McMahon, N. C., & Sridhar, A. (2013). Comparison of electrophysiological data from human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes to functional preclinical safety assays. Toxicological Sciences, 2, 412–426.
Navarrete, E. G., Liang, P., Lan, F., Sanchez-Freire, V., Simmons, C., Gong, T., et al. (2013). Screening drug-induced arrhythmia events using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes and low-impedance microelectrode arrays. Circulation, 11(Suppl 1), S3–S13.
Sirenko, O., Cromwell, E. F., Crittenden, C., Wignall, J. A., Wright, F. A., & Rusyn, I. (2013). Assessment of beating parameters in human induced pluripotent stem cells enables quantitative in vitro screening for cardiotoxicity. Toxicology and Applied Pharmacology, 3, 500–507.
Cerignoli, F., Charlot, D., Whittaker, R., Ingermanson, R., Gehalot, P., Savchenko, A., et al. (2012). High throughput measurement of Ca(2)(+) dynamics for drug risk assessment in human stem cell-derived cardiomyocytes by kinetic image cytometry. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 3, 246–256.
Alford, P. W., Feinberg, A. W., Sheehy, S. P., & Parker, K. K. (2010). Biohybrid thin films for measuring contractility in engineered cardiovascular muscle. Biomaterials, 13, 3613–3621.
Pointon, A., Abi-Gerges, N., Cross, M. J., & Sidaway, J. E. (2013). Phenotypic profiling of structural cardiotoxins in vitro reveals dependency on multiple mechanisms of toxicity. Toxicological Sciences, 2, 317–326.
Bers, D. M. (2002). Cardiac excitation-contraction coupling. Nature, 6868, 198–205.
Scott, C. W., Peters, M. F., & Dragan, Y. P. (2013). Human induced pluripotent stem cells and their use in drug discovery for toxicity testing. Toxicology Letters, 1, 49–58.