Honokiol giảm thiểu tổn thương thận cấp tính do nhiễm trùng trong mô hình chuột bằng cách nhắm vào con đường tín hiệu miR-218-5p/heme oxygenase-1

Springer Science and Business Media LLC - Tập 24 - Trang 1-15 - 2019
Tao Zhang1, Lei Xiang2
1Department of of Intensive Care Unit, Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin, People’s Republic of China
2Department of Neurology, Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin, People’s Republic of China

Tóm tắt

Honokiol là một sản phẩm tự nhiên có trọng lượng phân tử thấp và đã được báo cáo có hoạt động chống viêm. Nghiên cứu của chúng tôi nhằm điều tra ảnh hưởng của honokiol lên tổn thương thận cấp tính do nhiễm trùng (AKI) trong mô hình chuột. Một phẫu thuật thắt và chọc ruột (CLP) đã được thực hiện để thiết lập mô hình tổn thương thận cấp tính do nhiễm trùng ở chuột. Phân tích hình thái học thận đã được thực hiện với nhuộm axit-đường định kỳ (PAS). Mức độ của các dấu hiệu viêm trong huyết thanh được đo bằng xét nghiệm ELISA. Mức độ mRNA và protein được phân tích bằng RT-qPCR và phương pháp blotting miền tây, tương ứng. Nhuộm Annexin V-FITC/PI được sử dụng để đánh giá sự apoptosis của tế bào trung mô cầu thận (GMC). Kết quả cho thấy honokiol làm tăng tỷ lệ sống sót đáng kể ở chuột trải qua phẫu thuật CLP. Các cytokine viêm, như TNF-α, IL-6 và IL-1β, bị ức chế đáng kể ở chuột bị nhiễm trùng được điều trị bằng honokiol so với nhóm CLP. Ngoài ra, honokiol cho thấy khả năng đảo ngược AKI do CLP ở chuột bị nhiễm trùng. Hơn nữa, mức độ biểu hiện heme oxygenase-1 (HO-1) được điều chỉnh tăng lên đáng kể và miR-218-5p giảm đáng kể ở chuột bị nhiễm trùng được điều trị bằng honokiol so với chuột phẫu thuật CLP. Các phép đo sinh thông tin và thực nghiệm cho thấy HO-1 là mục tiêu trực tiếp của miR-218-5p. Các thí nghiệm in vitro cho thấy cả honokiol và chất ức chế miR-218-5p đều chặn sự ức chế tăng trưởng tế bào do lipopolysaccharide (LPS) gây ra và sự apoptosis của GMC bằng cách tăng cường biểu hiện của HO-1. Honokiol làm giảm AKI ở chuột bị nhiễm trùng và chức năng GMC bị rối loạn do LPS, và cơ chế cơ bản được trung gian, ít nhất là một phần, thông qua sự điều chỉnh tín hiệu miR-218-5p/HO-1.

Từ khóa

#Honokiol #tổn thương thận cấp tính #miR-218-5p #heme oxygenase-1 #nhiễm trùng #chuột.

Tài liệu tham khảo

Zarjou A, Agarwal A. Sepsis and acute kidney injury. J Am Soc Nephrol. 2011;22:999–1006. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, Doig GS, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Gibney N, Tolwani A, Ronco C. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA. 2005;294:813–8. Epstein L, Dantes R, Magill S, Fiore A. Varying estimates of Sepsis mortality using death certificates and administrative codes - United States, 1999-2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65:342–5. Pillai VB, Samant S, Sundaresan NR, Raghuraman H, Kim G, Bonner MY, Arbiser JL, Walker DI, Jones DP, Gius D, Gupta MP. Honokiol blocks and reverses cardiac hypertrophy in mice by activating mitochondrial Sirt3. Nat Commun. 2015;6:6656. Weng TI, Wu HY, Kuo CW, Liu SH. Honokiol rescues sepsis-associated acute lung injury and lethality via the inhibition of oxidative stress and inflammation. Intensive Care Med. 2011;37:533–41. Chiang CK, Sheu ML, Hung KY, Wu KD, Liu SH. Honokiol, a small molecular weight natural product, alleviates experimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Kidney Int. 2006;70:682–9. Wu F, Zhang W, Li L, Zheng F, Shao X, Zhou J, Li H. Inhibitory effects of honokiol on lipopolysaccharide-induced cellular responses and signaling events in human renal mesangial cells. Eur J Pharmacol. 2011;654:117–21. Wu JP, Zhang W, Wu F, Zhao Y, Cheng LF, Xie JJ, Yao HP. Honokiol: an effective inhibitor of high-glucose-induced upregulation of inflammatory cytokine production in human renal mesangial cells. Inflamm Res. 2010;59:1073–9. Chiang CK, Sheu ML, Lin YW, Wu CT, Yang CC, Chen MW, Hung KY, Wu KD, Liu SH. Honokiol ameliorates renal fibrosis by inhibiting extracellular matrix and pro-inflammatory factors in vivo and in vitro. Br J Pharmacol. 2011;163:586–97. Yu Y, Li M, Su N, Zhang Z, Zhao H, Yu H, Xu Y. Honokiol protects against renal ischemia/reperfusion injury via the suppression of oxidative stress, iNOS, inflammation and STAT3 in rats. Mol Med Rep. 2016;13:1353–60. Li N, Xie H, Li L, Wang J, Fang M, Yang N, Lin H. Effects of honokiol on sepsis-induced acute kidney injury in an experimental model of sepsis in rats. Inflammation. 2014;37:1191–9. Bolisetty S, Zarjou A, Agarwal A. Heme oxygenase 1 as a therapeutic target in acute kidney injury. Am J Kidney Dis. 2017;69:531–45. Nath KA. Heme oxygenase-1 and acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:17–24. Shimizu H, Takahashi T, Suzuki T, Yamasaki A, Fujiwara T, Odaka Y, Hirakawa M, Fujita H, Akagi R. Protective effect of heme oxygenase induction in ischemic acute renal failure. Crit Care Med. 2000;28:809–17. Holzen JP, August C, Bahde R, Minin E, Lang D, Heidenreich S, Dietl KH, Spiegel HU. Influence of heme oxygenase-1 on microcirculation after kidney transplantation. J Surg Res. 2008;148:126–35. Pittock ST, Norby SM, Grande JP, Croatt AJ, Bren GD, Badley AD, Caplice NM, Griffin MD, Nath KA. MCP-1 is up-regulated in unstressed and stressed HO-1 knockout mice: pathophysiologic correlates. Kidney Int. 2005;68:611–22. Bolisetty S, Zarjou A, Hull TD, Traylor AM, Perianayagam A, Joseph R, Kamal AI, Arosio P, Soares MP, Jeney V, Balla J, George JF, Agarwal A. Macrophage and epithelial cell H-ferritin expression regulates renal inflammation. Kidney Int. 2015;88:95–108. Bolisetty S, Traylor AM, Kim J, Joseph R, Ricart K, Landar A, Agarwal A. Heme oxygenase-1 inhibits renal tubular macroautophagy in acute kidney injury. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1702–12. Bolisetty S, Traylor A, Zarjou A, Johnson MS, Benavides GA, Ricart K, Boddu R, Moore RD, Landar A, Barnes S, Darley-Usmar V, Agarwal A. Mitochondria-targeted heme oxygenase-1 decreases oxidative stress in renal epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;305:F255–64. Pang Y, Young CY, Yuan H. MicroRNAs and prostate cancer. Acta Biochim Biophys Sin Shanghai. 2010;42:363–9. Wang S, Zhang Z, Wang J, Miao H. MiR-107 induces TNF-alpha secretion in endothelial cells causing tubular cell injury in patients with septic acute kidney injury. Biochem Biophys Res Commun. 2017;483:45–51. Li XY, Zhang YQ, Xu G, Li SH, Li H. miR-124/MCP-1 signaling pathway modulates the protective effect of itraconazole on acute kidney injury in a mouse model of disseminated candidiasis. Int J Mol Med. 2018;41:3468–76. Wilson RL, Selvaraju V, Lakshmanan R, Thirunavukkarasu M, Campbell J, McFadden DW, Maulik N. Thioredoxin-1 attenuates sepsis-induced cardiomyopathy after cecal ligation and puncture in mice. J Surg Res. 2017;220:68–78. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(−Delta Delta C(T)) method. Methods. 2001;25:402–8. Guo Y, Li J, Hagstrom E, Ny T. Beneficial and detrimental effects of plasmin (ogen) during infection and sepsis in mice. PLoS One. 2011;6:e24774. Park J, Lee J, Jung E, Park Y, Kim K, Park B, Jung K, Park E, Kim J, Park D. In vitro antibacterial and anti-inflammatory effects of honokiol and magnolol against Propionibacterium sp. Eur J Pharmacol. 2004;496:189–95. Ho KY, Tsai CC, Chen CP, Huang JS, Lin CC. Antimicrobial activity of honokiol and magnolol isolated from Magnolia officinalis. Phytother Res. 2001;15:139–41. Liu T, Pan Y, Lai R. New mechanism of magnolol and honokiol from Magnolia officinalis against Staphylococcus aureus. Nat Prod Commun. 2014;9:1307–9. Sikorski EM, Hock T, Hill-Kapturczak N, Agarwal A. The story so far: molecular regulation of the heme oxygenase-1 gene in renal injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286:F425–41. Wang G, Hamid T, Keith RJ, Zhou G, Partridge CR, Xiang X, Kingery JR, Lewis RK, Li Q, Rokosh DG, Ford R, Spinale FG, Riggs DW, Srivastava S, Bhatnagar A, Bolli R, Prabhu SD. Cardioprotective and antiapoptotic effects of heme oxygenase-1 in the failing heart. Circulation. 2010;121:1912–25. Nath KA, Haggard JJ, Croatt AJ, Grande JP, Poss KD, Alam J. The indispensability of heme oxygenase-1 in protecting against acute heme protein-induced toxicity in vivo. Am J Pathol. 2000;156:1527–35. Chen X, Wei SY, Li JS, Zhang QF, Wang YX, Zhao SL, Yu J, Wang C, Qin Y, Wei QJ, Lv GX, Li B. Overexpression of Heme Oxygenase-1 prevents renal interstitial inflammation and fibrosis induced by unilateral ureter obstruction. PLoS One. 2016;11:e0147084. Jamal Uddin M, Joe Y, Kim SK, Oh Jeong S, Ryter SW, Pae HO, Chung HT. IRG1 induced by heme oxygenase-1/carbon monoxide inhibits LPS-mediated sepsis and pro-inflammatory cytokine production. Cell Mol Immunol. 2016;13:170–9. Zhang ZH, Zhu W, Ren HZ, Zhao X, Wang S, Ma HC, Shi XL. Mesenchymal stem cells increase expression of heme oxygenase-1 leading to anti-inflammatory activity in treatment of acute liver failure. Stem Cell Res Ther. 2017;8:70. Chen H, Xie K, Han H, Li Y, Liu L, Yang T, Yu Y. Molecular hydrogen protects mice against polymicrobial sepsis by ameliorating endothelial dysfunction via an Nrf2/HO-1 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 2015;28:643–54. Shi Y, Jiang H, Yang X. PPARdelta activation protects H9c2 cardiomyoblasts from LPSinduced apoptosis through the heme oxygenase1mediated suppression of NFkappaB activation. Mol Med Rep. 2017;15:3775–80. Yang H, Wang Q, Li S. MicroRNA-218 promotes high glucose-induced apoptosis in podocytes by targeting heme oxygenase-1. Biochem Biophys Res Commun. 2016;471:582–8. Araujo M, Doi SQ, Palant CE, Nylen ES, Becker KL. Procalcitonin induced cytotoxicity and apoptosis in mesangial cells: implications for septic renal injury. Inflamm Res. 2013;62:887–94. Li G, Fu J, Zhao Y, Ji K, Luan T, Zang B. Alpha-lipoic acid exerts anti-inflammatory effects on lipopolysaccharide-stimulated rat mesangial cells via inhibition of nuclear factor kappa B (NF-kappaB) signaling pathway. Inflammation. 2015;38:510–9. Xu MX, Wang M, Yang WW. Gold-quercetin nanoparticles prevent metabolic endotoxemia-induced kidney injury by regulating TLR4/NF-kappaB signaling and Nrf2 pathway in high fat diet fed mice. Int J Nanomedicine. 2017;12:327–45. Shi M, Zeng X, Guo F, Huang R, Feng Y, Ma L. Anti-Inflammatory Pyranochalcone Derivative Attenuates LPS-Induced Acute Kidney Injury via Inhibiting TLR4/NF-kappaB Pathway. Molecules. 2017;22:pii: E1683.