Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
HDAC6 liên quan đến sự hình thành tách bó mạch chủ ở người
Tóm tắt
Các đặc điểm bệnh lý của tách bó mạch chủ (AD) bao gồm sự mất đi của tế bào cơ trơn mạch máu (VSMC), phần sợi đàn hồi, và các phản ứng viêm trong động mạch chủ. Tuy nhiên, vẫn còn ít thông tin về các cơ chế sửa đổi sau dịch mã chịu trách nhiệm cho những quá trình sinh học này. Tổng cộng 72 mẫu động mạch chủ, được sử dụng để phát hiện protein, đã được thu thập từ 36 bệnh nhân mắc bệnh mạch vành (CAD, được xem là nhóm chứng) và 36 bệnh nhân tách bó mạch chủ loại A (TAAD). Phương pháp miễn dịch kết tủa cromatin (ChIP)-PCR đã được sử dụng để xác định các gen được điều chỉnh bởi H3K23ac, và tubastatin A, một chất ức chế HDAC6, đã được sử dụng để làm rõ các cơ chế hạ nguồn được điều chỉnh bởi HDAC6. Chúng tôi phát hiện rằng mức độ protein của histone deacetylase HDAC6 giảm trong động mạch chủ của bệnh nhân mắc TAAD và rằng mức độ protein của H4K12ac và H3K23ac tăng đáng kể, trong khi H3K18ac, H4K8ac và H4K5ac giảm mạnh khi so với bệnh nhân CAD. Mặc dù H3K23ac, H3K18ac, và H4K8ac tăng lên trong các VSMCs của người sau khi điều trị bằng chất ức chế HDAC6 tubastatin A, chỉ có H3K23ac là cho kết quả tương tự trong các mô của người. Đáng chú ý, kết quả của ChIP-PCR cho thấy H3K23ac tập trung nhiều ở các gen liên quan đến ma trận ngoại bào (ECM), bao gồm Col1A2, Col3A1, CTGF, POSTN, MMP2, TIMP2, và ACTA2, trong các mẫu động mạch chủ của bệnh nhân TAAD. Thêm vào đó, các kết quả của chúng tôi cho thấy HDAC6 điều chỉnh H4K20me2 và p-MEK1/2 trong quá trình bệnh lý của TAAD. Những kết quả này chỉ ra rằng HDAC6 tham gia vào sự hình thành TAAD ở người bằng cách điều chỉnh H3K23ac, H4K20me2 và p-MEK1/2, từ đó cung cấp một chiến lược điều trị TAAD bằng cách nhắm vào các sửa đổi protein sau dịch mã (PTMs), chủ yếu là các PTMs histone.
Từ khóa
#tách bó mạch chủ #HDAC6 #sửa đổi sau dịch mã #tế bào cơ trơn mạch máu #phản ứng viêm #ma trận ngoại bàoTài liệu tham khảo
Boucherat O, et al. HDAC6: a novel histone deacetylase implicated in pulmonary arterial hypertension. Sci Rep. 2017;7:4546.
Chang S, et al. Histone deacetylase 7 maintains vascular integrity by repressing matrix metalloproteinase 10. Cell. 2006;126:321–34.
Cheng XW, Huang Z, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T. Cysteine protease cathepsins in atherosclerosis-based vascular disease and its complications. Hypertension. 2011;58:978–86.
Cheng XW, et al. Role for cysteine protease cathepsins in heart disease: focus on biology and mechanisms with clinical implication. Circulation. 2012;125:1551–62.
Erbel R, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult. The task force for the diagnosis and treatment of aortic diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35:2873–926.
Hu L, et al. Cathepsin K activity controls injury-related vascular repair in mice. Hypertension. 2014;63:607–15.
Iaconelli J, et al. HDAC6 inhibitors modulate Lys49 acetylation and membrane localization of beta-catenin in human iPSC-derived neuronal cells. ACS Chem Biol. 2015;10:883–90.
Iaconelli J, et al. Lysine deacetylation by HDAC6 regulates the kinase activity of AKT in human neural progenitor cells. ACS Chem Biol. 2017;12:2139–48.
Isselbacher EM, Lino Cardenas CL, Lindsay ME. Hereditary influence in thoracic aortic aneurysm and dissection. Circulation. 2016;133:2516–28.
Jiang DS, et al. The potential role of lysosome-associated membrane protein 3 (LAMP3) on cardiac remodelling. Am J Transl Res. 2016;8:37–48.
Jiang DS, et al. The histone methyltransferase mixed lineage leukemia (MLL) 3 may play a potential role on clinical dilated cardiomyopathy. Mol Med. 2017a;23.
Jiang DS, et al. Aberrant Epicardial adipose tissue extracellular matrix remodeling in patients with severe ischemic cardiomyopathy: insight from comparative quantitative proteomics. Sci Rep. 2017b;7:43787.
Kaliszczak M, Trousil S, Ali T, Aboagye EO. AKT activation controls cell survival in response to HDAC6 inhibition. Cell Death Dis. 2016;7:e2286.
Koullias GJ, Ravichandran P, Korkolis DP, Rimm DL, Elefteriades JA. Increased tissue microarray matrix metalloproteinase expression favors proteolysis in thoracic aortic aneurysms and dissections. Ann Thorac Surg. 2004;78:2106–10; discussion 2110-2101.
Lesauskaite V, et al. Smooth muscle cells of the media in the dilatative pathology of ascending thoracic aorta: morphology, immunoreactivity for osteopontin, matrix metalloproteinases, and their inhibitors. Hum Pathol. 2001;32:1003–11.
Li R, et al. EZH2 inhibits autophagic cell death of aortic vascular smooth muscle cells to affect aortic dissection. Cell Death Dis. 2018;9:180.
Li X, et al. Increased serum cathepsin K in patients with coronary artery disease. Yonsei Med J. 2014;55:912–9.
Liu R, Leslie KL, Martin KA. Epigenetic regulation of smooth muscle cell plasticity. Biochim Biophys Acta. 2015;1849:448–53.
Lockman K, Taylor JM, Mack CP. The histone demethylase, Jmjd1a, interacts with the myocardin factors to regulate SMC differentiation marker gene expression. Circ Res. 2007;101:e115–23.
Maegdefessel L, Dalman RL, Tsao PS. Pathogenesis of abdominal aortic aneurysms: microRNAs, proteases, genetic associations. Annu Rev Med. 2014;65:49–62.
Mak AB, et al. Regulation of CD133 by HDAC6 promotes beta-catenin signaling to suppress cancer cell differentiation. Cell Rep. 2012;2:951–63.
Pons D, et al. Epigenetic histone acetylation modifiers in vascular remodelling: new targets for therapy in cardiovascular disease. Eur Heart J. 2009;30:266–77.
Shen YH, et al. AKT2 confers protection against aortic aneurysms and dissections. Circ Res. 2013;112:618–32.
Usui T, Morita T, Okada M, Yamawaki H. Histone deacetylase 4 controls neointimal hyperplasia via stimulating proliferation and migration of vascular smooth muscle cells. Hypertension. 2014;63:397–403.
Vinh A, et al. A novel histone deacetylase inhibitor reduces abdominal aortic aneurysm formation in angiotensin II-infused apolipoprotein E-deficient mice. J Vasc Res. 2008;45:143–52.
Wang S, et al. Control of endothelial cell proliferation and migration by VEGF signaling to histone deacetylase 7. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:7738–43.
Wang X, et al. Increased collagen deposition and elevated expression of connective tissue growth factor in human thoracic aortic dissection. Circulation. 2006;114:I200–5.
Wang YH, et al. Normal shear stress and vascular smooth muscle cells modulate migration of endothelial cells through histone deacetylase 6 activation and tubulin acetylation. Ann Biomed Eng. 2010;38:729–37.
Wu D, Shen YH, Russell L, Coselli JS, LeMaire SA. Molecular mechanisms of thoracic aortic dissection. J Surg Res. 2013;184:907–24.
Wu H, et al. Cathepsin S activity controls injury-related vascular repair in mice via the TLR2-mediated p38MAPK and PI3K-Akt/p-HDAC6 signaling pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36:1549–57.