Glyoxalase I – cấu trúc, chức năng và vai trò quan trọng trong phòng ngừa enzym đối với quá trình glycation

Glyoxalase I là một phần của hệ thống glyoxalase có mặt trong tế bào chất của các tế bào. Hệ thống glyoxalase xúc tác cho quá trình chuyển đổi các α-oxoaldehyde phản ứng, acyclic thành các α-hydroxyacid tương ứng. Glyoxalase I xúc tác cho việc đồng phân hóa của hemithioacetal, được hình thành một cách tự phát từ α-oxoaldehyde và GSH, thành các dẫn xuất S-2-hydroxyacylglutathione [RCOCH(OH)-SG→RCH(OH)CO-SG], từ đó làm giảm nồng độ ổn định của các α-oxoaldehyde sinh lý và các phản ứng glycation liên quan. Các chất nền sinh lý của glyoxalase I bao gồm methylglyoxal, glyoxal và các α-oxoaldehyde acyclic khác. Glyoxalase I ở người là một enzym metalloenzyme dimeric Zn2+ có khối lượng phân tử 42 kDa. Glyoxalase I từ Escherichia coli là một metalloenzyme Ni2+. Các cấu trúc tinh thể của glyoxalase I ở người và E. coli đã được xác định với độ phân giải lần lượt là 1.7 và 1.5 Å. Vị trí Zn2+ gồm hai dư lượng tương đương cấu trúc từ mỗi miền – Gln-33A, Glu-99A, His-126B, Glu-172B và hai phân tử nước. Vị trí liên kết Ni2+ bao gồm His-5A, Glu-56A, His-74B, Glu-122B và hai phân tử nước. Phản ứng xúc tác liên quan đến việc chuyển proton shielded từ C-1 đến C-2 của hemithioacetal sản sinh ra một trung gian ene-diol và nhanh chóng chuyển hóa thành sản phẩm thioester. Các enantiomer R- và S-của hemithioacetal được gắn vào vị trí hoạt động, thay thế các phân tử nước trong vỏ phối hợp chính của ion kim loại. Đã được đề xuất rằng Glu-172 là bazơ xúc tác cho enantiomer S-substrate và Glu-99 là bazơ xúc tác cho enantiomer R-substrate; Glu-172 sau đó sẽ tái proton hóa stereospecifically sản phẩm R-2-hydroxyacylglutathione. Theo tương tự với enzym ở người, Glu-56 và Glu-122 có thể là các bazơ liên quan đến cơ chế xúc tác của glyoxalase I ở E. coli. Việc ức chế glycation do α-oxoaldehyde gây ra bởi glyoxalase I là rất quan trọng trong bệnh tiểu đường và urê huyết, nơi mà nồng độ α-oxoaldehyde tăng lên. Giảm hoạt động glyoxalase I tại chỗ do quá trình lão hóa và stress oxy hóa dẫn đến tăng cường glycation và tổn thương mô. Việc ức chế glyoxalase I bằng thuốc với các chất ức chế cụ thể dẫn đến sự tích tụ của các α-oxoaldehyde lên mức độc tế bào; các chất ức chế glyoxalase I có khả năng xuyên tế bào là các tác nhân chống khối u và chống sốt rét. Glyoxalase I đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa các phản ứng glycation do methylglyoxal, glyoxal và các α-oxoaldehyde khác trong cơ thể.