Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Gas6 Thúc Đẩy Efferocytosis Của Microglia Và Ức Chế Viêm Thông Qua Kích Hoạt Đường Tín Hiệu Axl/Rac1 Trong Chuột Bị Xuất Huyết Dưới Nhện
Tóm tắt
Chấn thương não sớm (EBI) sau xuất huyết dưới nhện (SAH) được đặc trưng bởi sự phát triển nhanh chóng của apoptosis neuron và phản ứng viêm không được điều chỉnh. Efferocytosis của microglia đóng một vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các tế bào apoptotic, làm giảm phản ứng viêm, và giảm thiểu chấn thương não trong nhiều điều kiện bệnh lý khác nhau. Trong nghiên cứu này, sử dụng mô hình chuột SAH, chúng tôi nhằm điều tra xem efferocytosis của microglia có liên quan đến viêm sau SAH hay không và xác định con đường tín hiệu cơ bản. Chúng tôi giả thuyết rằng các thụ thể TAM và các ligand của chúng điều chỉnh quá trình này. Để chứng minh giả thuyết, sự biểu thị và vị trí tế bào của các thụ thể TAM (Tyro3, Axl, và Mertk) và các ligand của chúng là protein ngăn chặn trưởng thành 6 (Gas6) và Protein S (ProS1) đã được kiểm tra thông qua PCR, phương pháp western blot và nhuộm huỳnh quang. Ba mươi phút sau SAH, chuột được tiêm nội thất não recombinant Gas6 (rGas6) hoặc recombinant ProS1 (rPros1) và trải qua các đánh giá về sự biểu thị của các tác nhân viêm, khuyết tật thần kinh, và tính toàn vẹn của hàng rào máu-não sau 24 giờ. Efferocytosis của microglia đối với các neuron apoptotic đã được phân tích in vivo và in vitro. Cơ chế tiềm năng đã được xác định bằng cách ức chế hoặc giảm tải các thụ thể TAM và Rac1 bằng các chất ức chế đặc hiệu hoặc siRNA. SAH đã kích thích sự điều chỉnh tăng của Axl và ligand của nó là Gas6. Việc sử dụng rGas6 nhưng không phải rPros1 đã thúc đẩy efferocytosis của microglia, làm giảm viêm, và cải thiện sự hư hỏng hàng rào máu-não và các khuyết tật thần kinh do SAH gây ra. Các tác dụng có lợi của rGas6 đã bị ức chế bằng cách làm giảm hoặc ức chế Axl và Rac1. Chúng tôi kết luận rằng rGas6 đã làm giảm sự phát triển của chấn thương não sớm ở chuột sau SAH thông qua việc thúc đẩy efferocytosis của microglia và ngăn ngừa phản ứng viêm, mà một phần phụ thuộc vào sự kích hoạt của Axl và Rac1.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Neifert SN, Chapman EK, Martini ML, Shuman WH, Schupper AJ, Oermann EK, et al. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: the last decade. Transl Stroke Res. 2021;12:428–46.
Cai W, Dai X, Chen J, Zhao J, Xu M, Zhang L, et al. Stat6/arg1 promotes microglia/macrophage efferocytosis and inflammation resolution in stroke mice. JCI Insight. 2019;4:e131355.
Marquez-Ropero M, Benito E, Plaza-Zabala A, Sierra A. Microglial corpse clearance: lessons from macrophages. Front Immunol. 2020;11:506.
Lyu J, Jiang X, Leak RK, Shi Y, Hu X, Chen J. Microglial responses to brain injury and disease: functional diversity and new opportunities. Transl Stroke Res. 2021;12:474–95.
Myers KV, Amend SR, Pienta KJ. Targeting Tyro3, Axl and MerTK (TAM receptors): implications for macrophages in the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18:94.
Miner JJ, Daniels BP, Shrestha B, Proenca-Modena JL, Lew ED, Lazear HM, et al. The TAM receptor Mertk protects against neuroinvasive viral infection by maintaining blood-brain barrier integrity. Nat Med. 2015;21:1464–72.
Wu G, McBride DW, Zhang JH. Axl activation attenuates neuroinflammation by inhibiting the tlr/traf/nf-kappab pathway after MCAO in rats. Neurobiol Dis. 2018;110:59–67.
Anderson SR, Roberts JM, Ghena N, Irvin EA, Schwakopf J, Cooperstein IB, et al. Neuronal apoptosis drives remodeling states of microglia and shifts in survival pathway dependence. Elife. 2022;11
Tang J, Hu Q, Chen Y, Liu F, Zheng Y, Tang J, et al. Neuroprotective role of an n-acetyl serotonin derivative via activation of tropomyosin-related kinase receptor b after subarachnoid hemorrhage in a rat model. Neurobiol Dis. 2015;78:126–33.
Xiao ZP, Lv T, Hou PP, Manaenko A, Liu Y, Jin Y, et al. Sirtuin 5-mediated lysine desuccinylation protects mitochondrial metabolism following subarachnoid hemorrhage in mice. Stroke. 2021;52:4043–53.
Gruber RC, Ray AK, Johndrow CT, Guzik H, Burek D, de Frutos PG, et al. Targeted GAS6 delivery to the CNS protects axons from damage during experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci. 2014;34:16320–35.
Zhang JS, Hou PP, Shao S, Manaenko A, Xiao ZP, Chen Y, et al. Microrna-455-5p alleviates neuroinflammation in cerebral ischemia/reperfusion injury. Neural Regen Res. 2022;17:1769–75.
Wang JJ, Liu F, Yang F, Wang YZ, Qi X, Li Y, et al. Disruption of auto-inhibition underlies conformational signaling of asic1a to induce neuronal necroptosis. Nat Commun. 2020;11:475.
van der Meer JH, van der Poll T, van 't Veer C. Tam receptors, gas6, and protein s: roles in inflammation and hemostasis. Blood. 2014;123:2460–2469.
Yin C, Heit B. Cellular responses to the efferocytosis of apoptotic cells. Front Immunol. 2021;12:631714.
Hu M, Lin Y, Men X, Wang S, Sun X, Zhu Q, et al. High-salt diet downregulates TREM2 expression and blunts efferocytosis of macrophages after acute ischemic stroke. J Neuroinflammation. 2021;18:90.
Zhang Y, Chen K, Sloan SA, Bennett ML, Scholze AR, O’Keeffe S, et al. An RNA-sequencing transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex. J Neurosci. 2014;34:11929–47.
Fourgeaud L, Traves PG, Tufail Y, Leal-Bailey H, Lew ED, Burrola PG, et al. Tam receptors regulate multiple features of microglial physiology. Nature. 2016;532:240–4.
Weinger JG, Brosnan CF, Loudig O, Goldberg MF, Macian F, Arnett HA, et al. Loss of the receptor tyrosine kinase Axl leads to enhanced inflammation in the CNS and delayed removal of myelin debris during experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroinflammation. 2011;8:49.
Binder MD, Cate HS, Prieto AL, Kemper D, Butzkueven H, Gresle MM, et al. Gas6 deficiency increases oligodendrocyte loss and microglial activation in response to cuprizone-induced demyelination. J Neurosci. 2008;28:5195–206.
Geng K, Kumar S, Kimani SG, Kholodovych V, Kasikara C, Mizuno K, et al. Requirement of gamma-carboxyglutamic acid modification and phosphatidylserine binding for the activation of Tyro3, Axl, and Mertk receptors by growth arrest-specific 6. Front Immunol. 2017;8:1521.
McCubbrey AL, McManus SA, McClendon JD, Thomas SM, Chatwin HB, Reisz JA, et al. Polyamine import and accumulation causes immunomodulation in macrophages engulfing apoptotic cells. Cell Rep. 2022;38:110222.
Han J, Bae J, Choi CY, Choi SP, Kang HS, Jo EK, et al. Autophagy induced by Axl receptor tyrosine kinase alleviates acute liver injury via inhibition of NLRP3 inflammasome activation in mice. Autophagy. 2016;12:2326–43.
Abu-Thuraia A, Gauthier R, Chidiac R, Fukui Y, Screaton RA, Gratton JP, et al. Axl phosphorylates Elmo scaffold proteins to promote Rac activation and cell invasion. Mol Cell Biol. 2015;35:76–87.
Dransfield I, Zagorska A, Lew ED, Michail K, Lemke G. Mer receptor tyrosine kinase mediates both tethering and phagocytosis of apoptotic cells. Cell Death Dis. 2015;6:e1646.
Zhang W, Zhao J, Wang R, Jiang M, Ye Q, Smith AD, et al. Macrophages reprogram after ischemic stroke and promote efferocytosis and inflammation resolution in the mouse brain. CNS Neurosci Ther. 2019;25:1329–42.
Yagami T, Ueda K, Asakura K, Sakaeda T, Nakazato H, Kuroda T, et al. Gas6 rescues cortical neurons from amyloid beta protein-induced apoptosis. Neuropharmacology. 2002;43:1289–96.
Yagami T, Ueda K, Asakura K, Okamura N, Sakaeda T, Sakaguchi G, et al. Effect of gas6 on secretory phospholipase a(2)-iia-induced apoptosis in cortical neurons. Brain Res. 2003;985:142–9.
Zhou H, Hu L, Li J, Ruan W, Cao Y, Zhuang J, et al. Axl kinase-mediated astrocytic phagocytosis modulates outcomes of traumatic brain injury. J Neuroinflammation. 2021;18:154.