Biểu hiện và vị trí chức năng của P‐glycoprotein tại hàng rào máu-não

Microscopy Research and Technique - Tập 57 Số 5 - Trang 365-380 - 2002
Reina Bendayan1, Gloria Lee1, M Bendayan2
1Department of Pharmaceutical Sciences, Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada
2Department of Pathology and Cell Biology, Faculty of Medicine, Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada

Tóm tắt

Tóm tắtCho đến gần đây, hàng rào máu-não được coi là một rào cản lipid tĩnh. Các đặc điểm vật lý của các tế bào nội mô não như sự hiện diện của các khớp nối chặt chẽ, sự thiếu hụt các túi hoặc caveolae và điện trở cao được cho là những thành phần chính cung cấp tính chọn lọc của màng hàng rào máu-não đối với nhiều hợp chất tuần hoàn từ ngoại vi. Tuy nhiên, kết quả từ sinh học phân tử, miễn dịch mô học, sinh hóa học và các nghiên cứu vận chuyển cho thấy rằng các tế bào nội mô não sở hữu một dãy enzyme trao đổi chất không đối xứng (ví dụ: alkaline phosphatase, enzym cytochrome P450, glutathione transferases) và các protein vận chuyển efflux phụ thuộc năng lượng (ví dụ: P-glycoprotein và các protein kháng đa thuốc) đóng vai trò quan trọng đối với chức năng của hàng rào. P-glycoprotein, một chất vận chuyển efflux phụ thuộc năng lượng, liên kết với màng, được biểu hiện trong mô não (ví dụ: tế bào thần kinh đệm và vi mật) cũng như trong các rào cản máu-não và máu-dịch não tủy. Chức năng của nó ở hàng rào máu-não được cho là ngăn chặn sự tích tụ của các hợp chất có khả năng gây hại trong não bằng cách chủ động loại bỏ chúng khỏi não vào tuần hoàn ngoại vi. Đây là một bài đánh giá ngắn về sự biểu hiện và hoạt động của P-glycoprotein tại hàng rào máu-não, báo cáo về vị trí của protein trong các mao mạch não của chuột trong tình huống thực tế cũng như trong một mô hình in vitro được xác định rõ về hàng rào máu-não, dòng tế bào nội mô não RBE4. Phân tích miễn dịch mô học sử dụng các kháng thể đơn dòng P-glycoprotein khác nhau đã chứng minh sự hiện diện của protein dọc theo màng plasma, trong các túi plasmalemmal và màng nhân của các tế bào nội mô não chuột, cả trong tình huống thực tế và in vitro. Phân tích Western blot đã chỉ ra một dải đơn với trọng lượng phân tử từ 170–180 kDa, kích thước đã được báo cáo cho P-glycoprotein, trong các tế bào RBE4. Ngoài ra, kết quả từ các nghiên cứu chức năng cho thấy sự tích tụ của chất nền P-glycoprotein digoxin bởi các tế bào đơn lớp RBE4 được tăng cường đáng kể trong sự hiện diện của các chất ức chế P-glycoprotein tiêu chuẩn (verapamil, cyclosporin A, PSC 833), các chất ức chế protease (saquinavir, ritonavir, indinavir) và chất ức chế chuyển hóa, sodium azide. Những kết quả này chứng minh sự biểu hiện chức năng của P-glycoprotein trong dòng tế bào nội mô não chuột bất tử, RBE4. Các vị trí nội bào mới trong thực tế và in vitro của P-glycoprotein trong các tế bào nội mô não đã được xác định cho thấy rằng chất vận chuyển này có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phân phối tại tế bào của các chất nền trong não. Microsc. Res. Tech. 57:365–380, 2002. © 2002 Wiley‐Liss, Inc.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1016/1357-4310(96)88720-X

Abbott NJ, 1992, Development and characterisation of a rat brain capillary endothelial culture: towards an in vitro blood‐brain barrier, J Cell Sci, 103, 23, 10.1242/jcs.103.1.23

Baldini N, 1995, Nuclear immunolocalization of P‐glycoprotein in multidrug‐resistant cell lines showing similar mechanisms of doxorubicin distribution, Eur J Cell Biol, 68, 226

10.1016/0014-5793(95)01104-M

10.1021/bi00086a022

10.1042/bj3260539

10.1046/j.1471-4159.1996.67030988.x

10.1016/S0079-6336(11)80027-6

10.1126/science.211586

Biedler JL, 1970, Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: cross‐resistance, radioautographic and cytogenetic studies, Cancer Res, 30, 1174

10.1016/0163-7258(93)90011-2

Bouchard P, 2001, Morphological and functional studies of the blood‐brain‐barrier during diabetes mellitus

10.1007/BF02618147

10.1126/science.185.4155.953

10.1007/BF00294368

Cecchelli R, 2000, The blood‐brain barrier and drug delivery to the CNS, 65

Chambers TC, 1992, Regulation of phorbol ester and protein kinase C inhibitors, and by a protein phosphatase inhibitor (okadaic acid) of p‐glycoprotein phosphorylation and relationship to drug accumulation in multidrug‐resistant human KB cells, Mol Pharmacol, 41, 1008

10.1016/0092-8674(91)90141-K

10.1182/blood.V80.11.2735.2735

10.1016/0092-8674(86)90595-7

Chin JE, 1989, Structure and expression of the human MDR (p‐glycoprotein) gene family, Mol Cell Biol, 9, 388

Choo EF, 2000, Pharmacological inhibition of P‐glycoprotein transport enhances the distribution of HIV‐1 protease inhibitors into brain and testes, Drug Metab Dispos, 28, 655

10.1073/pnas.86.2.695

10.1016/0005-2736(75)90259-X

10.1128/MCB.9.3.1346

10.1002/(SICI)1097-4547(20000601)60:5<594::AID-JNR4>3.0.CO;2-6

10.1016/S0014-5793(00)01087-5

Diglio CA, 1982, Primary culture of rat cerebral microvascular endothelial cells, Lab Invest, 46, 554

10.1016/0005-2736(92)90079-2

Dorovini‐Zis K, 1991, Culture and characterization of microvascular endothelial cells derived from human brain, Lab Invest, 64, 425

10.1016/0145-2126(93)90159-I

10.1002/(SICI)1097-4547(19970701)49:1<80::AID-JNR9>3.0.CO;2-9

10.1002/jcp.1041550114

10.1111/j.1471-4159.1990.tb01193.x

10.1016/S0306-3623(96)00081-X

10.1073/pnas.84.1.265

10.1016/S0889-8588(18)30098-4

10.1016/S1385-299X(00)00020-9

10.1016/S0005-2736(01)00333-9

10.1016/S0928-0987(00)00123-8

10.1016/0361-9230(88)90047-0

10.1046/j.1471-4159.1994.62031089.x

10.1016/S0006-8993(98)01305-5

10.1111/j.1471-4159.1975.tb04395.x

10.1146/annurev.bi.62.070193.002125

10.1038/323728a0

10.1111/j.1748-1716.1979.tb06456.x

10.1006/scel.1993.1001

10.1016/0968-0004(92)90419-A

10.3109/10611860008997912

10.3109/10799899909036683

10.1016/0005-2736(93)90083-C

10.1523/JNEUROSCI.13-05-02013.1993

10.1016/0005-2736(76)90160-7

10.1096/fasebj.3.14.2574119

Kessel D, 1970, On the characteristics of actinomycin D resistance in L5178Y cells, Cancer Res, 30, 2695

10.1172/JCI1269

10.1016/0006-2952(94)90209-7

10.1074/jbc.273.49.32380

10.1007/s004290050206

Lee G, 2001, Functional expression of P‐glycoprotein in rat brain microglia, J Pharmacol Exp Ther, 299, 204

10.1146/annurev.pharmtox.41.1.569

Leung S, 1999, Role of P‐glycoprotein in the renal transport of dideoxynucleoside analog drugs, Can J Physiol Pharmacol, 77, 625, 10.1139/y99-059

10.1007/s002800051053

10.1002/jcp.1040830114

10.1111/j.1768-322X.1999.tb01080.x

10.1021/bi00396a005

10.1111/j.1471-4159.1989.tb08526.x

10.1111/j.1471-4159.1991.tb06411.x

10.1124/mol.58.6.1357

10.1016/0197-4580(94)90058-2

10.1016/0006-8993(76)90408-X

10.1096/fasebj.11.13.9367354

10.1038/sj.leu.2400658

10.1152/ajplegacy.1973.224.6.1450

10.1016/S0021-9258(18)38267-X

Pardridge WM, 1991, Selective transport of anti‐transferrin receptor antibody through the blood‐brain barrier in vivo, J Pharmacol Exp Ther, 259, 66

10.1023/A:1016244500596

10.1046/j.1471-4159.1997.68031278.x

10.1097/00002030-199909100-00004

10.1073/pnas.96.7.3900

10.1083/jcb.34.1.207

10.1016/S0304-4165(96)00131-6

10.1046/j.1471-4159.1998.71020705.x

Regina A, 1999, Dexamethasone regulation or P‐glycoprotein activity in an immortalized rat brain endothelial cell line, GPNT, J Neurochem, 73, 1954, 10.1046/j.1471-4159.1999.01954.x

10.1021/bi0024456

10.1073/pnas.83.12.4538

10.1093/jnci/81.12.907

10.1002/jcp.1041590114

10.1097/00005072-198907000-00005

10.1016/0092-8674(94)90446-4

Sahagun G, 1989, Purification of murine endothelial cell cultures by flow cytometry using fluorescein‐labeled Griffonia simplicifolia agglutinin, Am J Pathol, 134, 1227

10.1046/j.1440-1681.1999.02986.x

10.1046/j.1471-4159.1998.70031151.x

10.1006/scbi.1997.0068

10.1016/0092-8674(94)90212-7

10.1172/JCI118214

10.1172/JCI118699

10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<857::AID-IJC15>3.0.CO;2-#

10.1007/s002329900305

Smit JJ, 1993, Homozygous disruption of the murine mdr2 P‐glycoprotein expressed in a porcine kidney epithelial cell line LLCPK1, J Pharmacol Exp Ther, 263, 840

10.1111/j.1471-4159.1986.tb08491.x

10.1016/S0168-0102(99)00079-6

10.1016/S0006-8993(97)00829-9

10.1111/j.1349-7006.1990.tb02636.x

Szabo CS, 1997, Production of pure primary rat cerebral endothelial cell culture: a comparison of different methods, Neurobiology, 5, 1

Tatsuta T, 1992, Functional involvement of P‐glycoprotein in blood‐brain barrier, J Biol Chem, 267, 20383, 10.1016/S0021-9258(19)88713-6

10.1248/bpb.24.111

10.1073/pnas.84.21.7735

10.1177/37.2.2463300

Tsuji A, 2000, The blood‐brain barrier and drug delivery to the CNS, 121

10.1016/0024-3205(92)90537-Y

10.1073/pnas.84.9.3004

10.1002/ar.1091950107

10.1016/0306-4522(91)90160-P

10.1097/00042560-199811010-00001

Washington CB, 2000, The disposition of saquinavir in normal and P‐glycoprotein deficient mice, rats, and in cultured cells, Drug Metab Dispos, 28, 1058

Thông tin
Thông tin xuất bản

Microscopy Research and Technique

Tập 57 Số 5

365-380

Thông tin tác giả